180091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D(-)-Ó-(4- hidroxi- 1,5-naftiridin- 3-karboxamido)- fenilacetamido]-vagy p-hidroxi-fenilacetamido- penam- 3-karbonsav-nátriumsó tisztítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 180091 A bejelentés napja: 1979. V. 30. (SU—1044) A bejelentés elsőbbsége: JP: V. 31. (66144/78) Közzététel napja: 1982. V. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. X. 30. Nemzetközi osztályozás : NSZOc C 07 D 499/70 feabadafml Tár. ^ Feltalálók : Tanno Nirohiko, vegyész, Tokió, Harimoto Takashi, vegyész, Osaka, Ueda Shinji, vegyész, Tobiki Hisao, vegyész, Hyogo, Japán Szabadalmas: Sumitomo Chemical Company Ltd., Osaka, Japán Képviselő: Bp-i 14. sz. ÜMK, Budapest Eljárás 6-[D(-~)-oí-(4-liidroxi-l95-iiaftiridiu-3-karboxamido)-fenilacetamido- vagy p-hidroxi-fenilacetamidoJ-peiiam-3- -karbousav-nátriuinsó tisztítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű penam-3-karbonsav-származékok — ahol R hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent — tisztítására. A találmány szerinti eljárással tehát a 6-[D(—)-a-(4hidroxi-l,5-naftiridin-3- karboxamido)-fenilacetamido] -penam-3-karbonsav-nátriumsót, illetve a 6-[D(—)-a-(4-hidroxil,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav~nátriumsót állítjuk elő tiszta állapotban. Ismert, hogy a 6-[D(—)-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3- karbonsav (a továbbiakban: „A” vegyület) és a 6-[D(—)-«-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenil-acetamido]-penam-3-karbonsav (a továbbiakban: „B” vegyület), valamint e vegyületek nem toxikus sói Pseudomonas aeruginosa-val szemben igen erős mikrobaellenes hatást fejtenek ki, és az ampicillinnél, amoxicillinnél, karbenicillinnél, szulbenicillinnél és hasonló penam-3-karbonsav-származékoknál lényegesen szélesebb mikrobaellenes spektrummal rendelkeznek (17994/1975, 17995/1975 és 82683/1974 sz. közzétett japán szabadalmi leírás). Az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsóját az ismert eljárások szerint úgy állítják elő, hogy ampicillint vagy amoxicillint 4- hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonsawal kapcsolnak. A kapcsolási reakció a peptid- 30 kémiában széles körben alkalmazott ismert módszerekkel, például vegyes anhidridmódszerrel, savklorid-módszerrel, aktivált ész- 1 er-módszerrel vagy diciklohexil-karbodiimides 5 aktiválási módszerrel hajtják végre. Az ismert reakciók körülményei között azonban a ß-laktám-gyűrű felhasadása révén jelentős mennyiségű (körülbelül 3—10 súly%) melléktermék képződik. Ha a tisztított terméket hosszabb időn 10 át tárolják szobahőmérsékleten, a termékben egyre fokozódó mértékben halmozódnak fel a /j-laktám-gyűrű felhasadása révén képződő szennyező melléktermékek. További hátrányt jelent, hogy ha a 6-amino-penicillánsavat a pep- 15 tidkémiában alkalmazott módszerekkel a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilecetsavval vagy a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-fenilecetsavval kapcsolják, az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület L-izomer- 20 rel szennyezett állapotban képződik. A /5-laktám-gyűrű felhasadása révén képződő szennyezőanyagokat, illetve az L-izomereket csak rendkívül bonyolult tisztítási műveletekkel lehet eltávolítani a végtermékből. További 25 nehézségek származnak abból, hogy a szerves kémiában általánosan alkalmazott tisztítási műveletek során a labilis /?-laktám-gyűrű felhasadhat, így tovább fokozódhat a szennyező bomlástermékek mennyisége. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a 1
