180057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a racém izopropil-benziloxi- malonsav-monoetilészter resolválására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180057 LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi ih-ï/n osztályozás : t J1 Bejelentés napja: 1979. IV. 13. (Rí—707) C 07 B 19/00 Közzététel napja: 1982. V. 28. í UbWtt # R§ 1 j ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. IV. 30. IBI Feltalálók : Szabadalmas: Dr. Szántay Csaba, oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., 18%, dr. Ince Mária, oki. vegyészmérnök, 17%, dr. Sóti Budapest Ferenc vegyész, 16%, Dancsi Lajos, oki. vegyész, 17%, dr. Keve Tibor, oki. vegyész 16%, Mihályfi Krisztina vegyészmérnök, 16%. Budapest. Eljárás a racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter rezolválására 1 A találmány tárgya új eljárás a racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter rezolválására, azaz optikailag aktív enantiomerekre történő szétválasztására és a (+)-enantioner kinyerésére. A gyógyászatban nagy szerepet játszó anyarozs-alkaloidok szintetikus előállításának fontos közbenső terméke a poláros fény síkját etanolban jobbra forgató R-(+)-izopropil-benziloximalonsav-monoetilészter (vö. : P. A. Stadler és munkatársai: Helv. Chim. Acta 52, 1549 (1969)]. E vegyületnek a természetes konfigurációjú végj termék szintéziséhez szükséges (+)-enantiomerjét a racém vegyületből közvetlen, egylépéses rezolválással eddig nem tudták előállítani, mert a szokásos rezolválószerekkel képzett diasztereomer sópárokból a (+)-enantiomer nem volt elfogadható hozammal és megfelelő tisztasággal kristályosítható. Ezért a nehezen hozzáférhető és költséges (—)-pszeudoefedrin és (+)-pszeudoefedrin együttes felhasználásán alapuló, viszonylag körülményes eljárást alkalmazták eddig a racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter rezolválására: a racém vegyületből (—)-pszeudoefedrinnel készített diasztereomer sópár éteres oldatából először a nem kívánt (—)-enantiomer (—)-pszeudoefedrinnel képzett sóját kristályosították ki, majd az anyalúgban maradt ■ (+)-enantiomer-(—)-pszeudoefedrin-sóból felszabadították a (+)-enantiomert és ezt 2 most már (+)-pszeudoefedrinnel alakították sóvá, amelyet azután már megfelelő módon ki lehetett kristályosítani. Az így kapott (+)-enantiomer-(+)-pszeudoefedrin-sóból végülis fel le- 5 hetett szabadítani a kívánt tiszta (+)-izopropilbenziloxi-malonsav-monoetilésztert. Meglepő módon azt találtuk, hogy a racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter a fent leírt ismert eljárásnál sokkal egyszerűbben, 10 egyetlen lépésben rezolválható, ha a racém vegyület poláros szerves oldószeres, előnyösen etanolos vagy etilacetátos oldatban (-f-)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino- propán-l,3-di óllal regáltatjuk. Az így képzett diasztereomer sópár oldatá- 15 ból ugaynis azonnal a kívánt (+)-enantiomer (+)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-propán-l,3-diollal képzett sója kristályosodik ki, nagy tisztaságban és kiváló termelési hányaddal. A (—)-enantiomer (+)-treo-l-p-nitrofenil-2-amino-propán- 20 -1,3-dioilal képzett sója az anyalúgban marad és onnan kívánt esetében szokásos módon kinyerhető. Ez az eljárás tehát műszakilag jóval egyszerűbb és gazdaságosabb is a fentebb leírt ismert eljárásnál. 25 A találmány tehát olyan új eljárás racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter enantiomerekre történő bontására és a (+)-enantiomer kinyerésére, amelyben a racém vegyületet poláros szerves oldószerben, előnyösen rövid- 30 szénláncú alifás alkoholban vagy észterben 180 057 1
