180042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180042 LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1978. VI. 6. (Pl—630) NSZO3 C 07 D 499/00 Elsőbbségei: 1977. VI. 7. (804 320) 1978. 11. 21.(879 381) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. V. 28. Megjelent: 1984. VIII. 31. f Szabadad Tár ^ J At Feltaláló: Barth Wayne Ernest vegyész, East Lyme, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-l,1-dioxidszármazékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 2,2-dimetil-penam-3- -karbonsav-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány baktériumellenes vegyületként és több más fi-laktám-antibiotikum ß-laktamäzt termelő baktérium elleni hatását fokozó vegyületként használható 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid és ezen vegyület in vivo könnyen hidrolizálható észter-származékainak előállítására vonatkozik. A p-laktám-típusú antibiotikumok jól ismert és széleskörűen használt baktériumellenes vegyületek. A vegyületeket egy 2-azetidinon (ß-Iaktäm) gyűrű jellemzi, amely tiazolidin vagy dihidro-l,3-tiazin gyűrűvel fuzionált. Ha az alapváz tiazolidin gyűrűt tartalmaz, úgy a vegyület penicillin-származék, ha az alapváz egy dihidrotiazin gyűrűt tartalmaz, úgy a vegyületet cefalosporinnak nevezzük. A klinikai gyakorlatban használt penicillinek például a benzil-penicillin (penicillin G), fenoxi-metil-penicillin (penicillin V), ampicillin és a karbenicillin; általánosan használt cefalosporin-származék például a cefalotin, cefalexin és a cefazolin. Annak ellenére, hogy a [í-laktám-típusú antibiotikumokat széleskörűen használják, és általánosan elismert értékes kemoterápiás szerek, hátrányuk, hogy bizonyos képviselőik bizonyos mikroorganizmusokkal szemben hatástalanok. Bizonyos mikroorganizmusok rezisztenciája egy adott ß-laktam típusú antibiotikummal szemben nyilvánvalóan azért következik be, mert a mikroorganizmus a penicillinek és a cefalosporinok ß-laktäm gyűrűjét egy általuk termelt ß-laktamaz enzimmel hasítja, és a hasí-2 tott termék nem rendelkezik baktériumellenes hatással. Bizonyos vegyületek gátolni képesek a ß-laktamäz enzimeket, és ha egy ilyen ß-laktamäzt gátló vegyületet használunk penicillinnel vagy cefalosporinnal együtt, úgy az növeli a penicillin vagy cefalosporin baktériumellenes hatását bizonyos mikroorganizmusokkal szemben. A baktériumellenes hatás fokozódásáról abban az esetben beszélünk, ha egy ß-laktamäzt gátló vegyületet és egy ß-laktamäz típusú antibiotikumot együttesen tartalmazó készítmény baktériumellenes hatása jelentősen nagyobb, mint az egyes komponensek külön-külön mért baktériumellenes aktivitásának összege. Az eddigiek során számos kísérlet történt ß-laktamdzzal szemben rezisztens penicillin-származékok előállítására. Ezen kutatások eredménye például a metacilfin, oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és floxacillin. E vegyületek klinikai alkalmazása azonban csak Grampozitív baktériumok ellen történik, és hatásuk jóval alacsonyabb, mint például a benzilpenicilliné vagy fenoximetilpenicílliné, melyeket általánosan használnak Gram-pozitív fertőzések esetén. Ezenkívül a metaçillin, oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és floxacillin — szemben sok más penicillinnel és cefalosporinnal — Gramnegatív baktériumokkal szemben hatástalan. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a penicillinek és cefalosporinok általános baktériumellenes hatásával rendelkeznek, mind Gram-pozitív, mipd Gram-negatív baktériumokkal szemben. Csajkovszkaja és munkatársai [Antibiotiki 13, 155 (1968)] számos ß-Iaktamäz-inhibitort vizsgáltak, a meti-5 10 15 20 25 30 180042
