180037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izo eugenol dimérek származékainak előállítására

MAGYAR

SZABADALMI

180037

NÉPKÖZTÁRSASÁG

LEÍRÁS

Bejelentés napja: 1979. X. 30. (PA—1366)

Nemzetközi osztályozás : NSZO3

Elsőbbsége: 1978. XI. 15. (8151/78)

C 07 D 307/80

C 07 C 43/253

Ausztria

Közzététel napja: 1982. V. 28.

ORSZÁGOS

l. Szabada/mi Tár

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

j

Megjelent: 1984. VII. 31.

Feltalálók :

Griengl Herfried vegyész, Graz

Foidl sz. Raithofer Gabriele, vegyész, Graz,

Ausztria

Szabadalmas:

PLC Pharmaceutical Licences Company Ltd., Vaud, Svájc

Eljárás izoeugenol dimérek származékainak előállítására

1

A találmány izoeugenol dimérek új, vízoldékony származékainak előállítási eljárására vonatkozik. Az (E)-izoeugenol enyhe oxidáció hatására — például vas(III)kloriddal — egy dimérré, transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxi-feníl)-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofuránná (dehidrodiizoeugenol) alakul át, amint ezt először H. Erdtman a Biochemische Zeitschrift 258-as kötetének 172—180. oldalain 1933-ban leírta.

Savas közegben ugyanakkor egy más szerkezetű dimér, nevezetesen (la,2ß,3a)-l-etil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil -6 -metoxi -2 -metil -5 -indanol (Di izoeugenol) alakul ki. Ezt először E. Puxeddu figyelte meg és a Gazzetta Chimica Italiana 131—137. oldalain 1909-ben közölte.

Mindkét dimér értékes tulajdonságokkal rendelkezik, mint a májmegbetegedések gyógyászatának hatóanyagai, miképpen ezt a „dehidrodiizoeugenol”-ra adott alábbi példában is bemutatjuk.

Kísérleti úton okozott májkárosodás esetében a farmakológiái hatás mérésére alkalmazott standard vizsgálati módszer a hexobarbitál-alvásteszt, melynek kivitelezését Vogel és munkatársai egyik munkájában, az Arzneimittelforschung 25. kötetének (1975) 82—89. és 179—188. oldalain közölték. Ennél a vizsgálatnál a patkányok (15 állatból álló csoportok) a karboximetilcellulózban levő vizsgálati vegyületből intraperitoneálisan 100 mg/kg dózist és 90 perccel később az olívaolajban levő széntetrakloridból nyelőszondával 0,3 ml/kg adagot kaptak. 48 órával később a patkányokat 70 mg/kg

2

hexobarbitál intraperitoneális beadásával narkotizálták és az alvási időt meghatározták;

min

Széntetraklorid vizsgálati vegyület nélkül 128

Kontroll (csak hexobarbitál) 83

Transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán („Dehidrodiizoeugenol”) 97

Szilimarin 115

A transz-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-metoxi-fenil)-7- -metoxi-3 -metil-5 -(E)-propenil -benzof urán (Dehidro-eugenol) hatása kiemelkedően magas (p<0,01), míg az összehasonlító vegyületnek, a szilimarinnak (ismert májterapeutikum) a hatása statisztikusan nem jelentős.

Az alkalmazott izoeugenol dimérek egy komoly hátránya még azok csekély vízoldékonysága. Sikerült ezeket a diméreket formaldehiddel és egy szekunder aminnal ismert módon megfelelő Mannich-bázisokká alakítani, bár a kitermelés rossz és a nem beépült formaldehidet a reakcióközegből nehéz elválasztani.

A találmány célja az, hogy az izoeugenol dimérek vízoldékony származékait jó kitermeléssel előállíthassuk, és hogy azok farmakológiai hatása a kiindulási vegyületnek megfeleljen. Ezt a célt a találmány segítségével elértük.

A találmány tárgya egy olyan eljárás, amely lehetővé teszi az izoeugenol dimérek N-alkil-N-(2-hidroxi-alkiI)-aminometil származékainak egyszerű reakcióúton és magas kitermeléssel történő előállítását, Az eljárás elve.

5

10

15

20

25

30

180037