180002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztradiol új 4-[p-[bisz(2-klór-etil)-amino]fenil]-vajsav-származékainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 180002 JÉÉÉl Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja : 1979. VII. 19. (KU—545) NSZOs ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Elsőbbsége: 1978. Vili. 14. (98795/1978. sz.) Japán C 07 J 41/ 00 HIVATAL Megjelent: 1984. V. 31. Feltalálók: Asano Kiró vegyész-kutató, Inashiki Tamura Humio vegyész-kutató, Inashiki Tanaka Hiromitsu vegyész-kutató, Tokió és Enomoto Satoru vegyész-kutató, Fujisawa Japán Szabadalmas: Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha, Tokió Japán Eljárás az ösztradiol új 4-|p-[bisz/2~k!ór-etil/-amino]-fenilj-vajsav-származékainak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás daganatellenes gyógyszerként alkalmazható új 4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-feni!}-vajsav — (továbbiakban: klórambucil) származékok előállítására. Az új klórambucil-származékokat úgy nyerjük, hogy a klórambucilt összekapcsoljuk egy ösztradiol 17-(co-halogén-alkomát)-tal, mely a 3. helyzetben adott esetben acilezett. Találmányunk tárgya továbbá az ilyen klórambucil-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Ismeretes, hogy a legtöbb daganatellenes gyógyszer a rákos és az egészséges sejtekre egyaránt gyakorol hatást és jelentős mellékhatások lépnek fel ; az ilyen gyógyszerek általában nem adhatók be olyan hosszantartóan, hogy a rákos sejtek teljesen elpusztuljanak. Ilyen kedvezőtlen tapasztalatok miatt szüntették be pl. a klinikai kísérleteket olyan ösztradiol-származékkal, mely mind a 3-, mind a 17-helyzetben 4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-ecetsavval acilezett [Von Hoff; Cancer Treat. Rep., 61 (1977), 759—768. o.]. Tanulmányoztuk az ilyen hatóanyagok sajátosságait és azt találtuk, hogy az általunk előállított új ösztradiolszármazékok szelektíven kapcsolódnak egyes rákos sejtekhez és csekély mellékhatásúak. A találmány szerint olyan új klórambucil konjugátumokat — és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszereket — állítunk elő. melyek szelektíven a daganatos (rákos) sejtekre fejtik k hatásukat. A találmány szerint előállítható új hatóanyagok (Ij általános képletű vegyületek, amely képletben R jelen-2 tése hidrogénatom, benzoilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkanoilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám. A találmány szerint a klórambucilt az ösztradiol 5 (származék) és egy (II) vagy (III) általános képletű vegyület (e képletekben X jelentése halogénatom és n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám) reakciótermékéhez kapcsoljuk. A találmány szerint előállítható új klcrambucil-szár- 10 mazékok különös affinitást mutatnak daganatos, rákos sejtek irányában és sajátos hatásuk, hogy szelektíven a rákos sejteket támadják. Bizonyos daganatos, rákos sejtekre jellemző, hogy vannak receptoraik szteroid hormonok, különösen az 15 ösztradiol-származékok kötésére, amely hormonok a találmány szerint előállított új klórambucil-származékok egyik komponensét is alkotják. Ezek a receptorok célpontok lehetnek a találmány szerint előállított klórambucil-származékok számára. 20 így ezek a klórambucil-származékok hatékonyak olyan daganatos, rákos sejtekkel szemben, melyeknek van az öszír:'diol(származék)n: érzékeny receptoruk. Az ilyen daganatos sejtek közé tartoznak az emlőrák, a prosztata rák, a májtumor, a strúma és a méhbel- 25 hártya rákos megbetegedésekor keletkező beteg szövetek sejtjei. A találmány szerint előállítható új vegyületek különösen hatékonyak az emlő, a méhbelhártya és a prosztata rákos elváltozása esetében. A találmány szerint előállított klórambucil-szárma- 30 zékok szelektív megosztásban kötődnek a szervezet 180002
