179753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású citosztatikus gyógyszer készítmények előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179753 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS 1 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: ^ Bejelentés napja: 1977. X. 13. (Rí—649) A 61 K 31/16 A 61 K 31/195 A 61 K 31/33 A 61 K 31/395 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja : 1982. III. 29. Megjelent: 1984. II. 29. í Szabadalmi Tár. ' , } Feltalálók : dr. Lapis Károly orvos, 12%, dr. Szende Béla orvos, 10%, dr. Jeney András orvos, 8%, dr. Kopper László orvos, 6%, dr. Simon Károly orvos, 4%, Tyihák Ernő oki. vegyészmérnök, 30%, dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök, 10%, Kovács Lajos oki. vegyészmérnök, 10%, Dobó György oki. vegyész, 10%, Budapest Szabadalmas: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás szinergetikus hatású citosztatikus gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, szinergetikus hatású és csökkentett toxikusságú citosztatikus gyógyszerkészítmények előállítására, citosztatikus hatóanyagok, mégpedig l,4-di-(2-metilszulfoniloxi-etilamino)-l,4-didezoxi-eritrit-dimetáhszulfonát (a továbbiakban: ritroszulfánum), 2-[bisz-(2-klóreti!)-amino]-tetrahidro-2H-l ,3,2- -oxazafoszforin-2-oxid (a továbbiakban: ciklofoszfamid), adriamicin, vinkrisztin, vinblasztin vagy N-formil-leurozin és az L-N'-trimetil-lizin (a továbbiakban: TML) valamely gyógyászatilag alkalmazható sója, különösen TML-monoglutamát kombinálása útján. A találmány szerinti új gyógyszerkombinációk szinergetikusan növelik a citosztatikus szerek hatását és ugyanakkor csökkentik azok csontvelőt károsító mellékhatásait, illetve gyorsítják a károsodást követő restitúciót. A daganat-kemoterápia nagy akadálya, hogy valamennyi, valóban hatásos citosztatikum a daganatsejtek proliferációjának gátlása közben toxikus hatást fejt ki a daganatot hordozó szervezet csontvelő- és egyéb intenzíven proliferáló szövetek (például bél-nyálkahártya, gonádok stb.) sejtjeivel szemben. Ennek következtében a hemopoetikus rendszer és az immúnrendszer súlyos károsodásai jönnek létre, amelyek végül is a daganatos szervezet pusztulását okozzák. Ennek az elsősorban a csontvelő pusztulásában megnyilvánuló toxikus hatásnak [J. C. Marsch: Cancer Res. 36, 1853 (1976)] a csökkentésére számos próbálkozás történt különböző „rescue” anyagok, például citrovorum-faktor alkalmazásával [B. T. Hill és munkatársai : Europ. J. Cancer 13, 861 2 (1977); J. F. Smyth: Biochemical determinants for antileukemia drug treatment. Modern trends in human leukemia. III. 9th Scientific Meeting of „Gesellschaft Deutscher Naturforscher und Ärzte. Springer, Berlin- Heidelberg-New York, 1979, pp. 139—144]. Ezek a próbálkozások biokémiai szinten igyekeznek meggátolni a normál sejtek DNS szintézisének károsodását. Ezzel szemben felismertük, hogy a citosztatikumoknak az eddig ezen a területen nem alkalmazott TML-sókkal való kombinálása biológiai úton, az úgynevezett nyugvó csontvelő őssejtek osztódásának beindítása, illetve serkentése révén pótolja az elpusztult csontvelő sejteket és így hatásosan védi a szervezetet a toxicitással szemben. Ez a felismerés tehát egy új utat nyit meg a citosztatikumok terápiás alkalmazásának tökéletesítése terén, amelynek az említett biokémiai módszerekkel szemben nagy előnye, hogy míg a reseue-anyagok csak bizonyos antimetabolita-típusú citosztatikumok esetében alkalmazhatók hatásosan, addig a TML-só biológiai hatása legkülönbözőbb típusú citosztatikumokkal való kombinációban egyaránt érvényesül. Ezen az új elven alapul a jelen találmány, amelynek alapvető célkitűzése a citosztatikumok toxikusságának csökkentése, illetve a károsodásokat követő restitúció ütemének gyorsítása volt. Azt találtuk továbbá, hogy a TML-só az említett citosztatikus hatóanyagok toxikus hatása elleni védelem mellett szinergetikusan növeli is a citosztatikus szer hatását, ami azt jelenti, hogy az ilyen kombinált készítmények alkalmazása esetén a citosztatikus szer hatása fokozódik, vagyis a kívánt citosztatikus hatás ki-5 10 15 20 25 30 179753
