179621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-hidroxi-L-prolin-karbamát származékainak előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 179621 % Bejelentés napja: 1980.1. 14. (65/80) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1979.1. 15.(3 178) Nemzetközi osztályozás: NSZ03 : C 07 D 207/16 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. II. 27. Megjelent: 1984. VIII. 31. íj * * t * J? Feltaláló: Szabadalmas: Krapcho John vegyész, Sommerset, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok E. R. Squibb and Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás merkaptoacil-hidroxi-L-prolir karbamát-szár mázé ka inak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás merkapto-acil-hidroxi-L-prolin I általános képletű karbamát-származékainak és ezek sóinak előállítására. Az I általános képletben Rj kevés szénatomos alkilcsoportot; 5 R2 kevés szénatomos alkilcsoportot; és R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent. A csillag aszimmetriacentrumot jelöl. Az aszim- 10 metriacentrum D és L formák létét jelenti. Vérnyomást csökkentő hatású merkapto-acil-prolin-származékokat ismertet a 4 046 889 és 4 105 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. 15 Az I általános képlet szubsztituenseinél említett kevés szénatomos alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből levezethető csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport, előnyösen 20 metil- vagy etilcsoport. A kevés szénatomos alkanoilcsoport valamely kevés szénatomos alkánkarbonsav acilcsoportja, előnyösen acetilcsoport. Az I általános képletű vegyületek előállítására egy IX általános képletű prolin-származékot - Rj a fenti 25 jelentésű — egy X általános képletű savval reagáltatunk - R3’ kevés szénatomos alkanoilcsoport —. Az I általános képletű vegyületek kiindulási anyagának előállításához valamely II képletű hidroxi-prolint alkalmazunk. 30 Először védjük a nitrogént a peptidszintézisben általánosan használt valamilyen nitrogén-védőcsopo ital, például benziloxi-karbonil-, p-toluolszulfonil-, acetil- vagy hasonló csoporttal, így egy védett vegyületít, például a III általános képletű származékot kapjuk - ahol Cbz jelentése benziloxi-karbonil-védőcscport. A III általános képletű vegyületet utána észteresítjiik valamilyen diazo-alkánnal, például diazo-metánnal reagáltatva, így egy IV általános képletű észtert kapunk, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-, például metilvagy izobutil-, előnyösen metil-csoport, és Cbz jelentése a fentivel azonos. A [b] általános képletű karbamoiloxi-csoport — Rí jelentése alkilcsoport - utána úgy alakítható ki, hogy a IV általános képletű vegyületet egy Rí -NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk valamilyen inert szerves oldószerben, például benzolban; így az V általános képletű intermedierhez jutunk. A cisz-izomer előállításakor a fenti reakciót katalitikus mennyiségű bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. Más módon az V általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a védett IV általános képletű vegyület és foszgén reakciójával egy VI általános képletű intermediert állítunk elő (amelyet nem 179621
