179479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-hidroxi- 17alfa-pregnnadién-21-karbonsav- gamma-lakton-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179479 NÉPKÖZTArsASÄG LEÍRÁSJÈèl Bejelentés napja: 1979. VIII. 15. (GI-29E) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : Nagy-Britannia-í elsőbbsége: 1978. VIII. 15.(33384/78) C 07 J 21/00, C 07 J 43/00, C 07 J 17/00 országos találmányi HIVATAL Közzététel napja: 1982. II. 27. Megjelent: 1984. V. 31. í. Szabad^* 1,ni 7-:.' • ■-___ Feltalálók: Szabadalmas: Marx Arthur Friedrich vegyész, Delft, Smid Peter May vegyész, Bleisv ijk, Velle- Gist-Brocades N. V., Delft, koop Pieter vegyész, Hága, Hollandia Hollandia Eljárás 17/3-hidroxi-1 la -pregnén-, illetve -prsgnadién-21 -karbonsav-7-lakion származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás a spironolaktonok szintézisénél értékes köztitermékek előállítására. Közelebbről, a találmány az I általános képletű 17/3-hidroxi-3-oxo- 17a-pregn-4-én-21 -karbonsav-7- -lakton és 17(3-hidroxi-3-oxo-17a-pregna- 4,6-dién-2 l-karbonsav-7-lakion előállításánál használható intermedierek készítésére vonatkozik. A képletben a szaggatott vonal az utóbbi vegyület 6—7 helyzetű további kettős kötését jelzi. Az I általános képletű vegyület A6-származékát önmagában ismert módon könnyen reagálta thatjuk tioe cetsavval [például a 889 310 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással], így a II képletű spíronolaktont kapjuk. Ez a kereskedelemben kapható, terápiásán hatásos vegyület kitűnő diuretikus és magas vérnyomást csökkentő tulajdonságokkal rendelkezik. A szteroid-7-laktonok, így az I általános képletű vegyületek szintézise könnyen hozzáférhető anyagokból, például dehidroepiandroszteronból vagy androszt-4-én-3,17-dionból kiindulva ezideig meglehetősen bonyolult eljárás volt, főképpen azért, mivel a 7-lakton-gyűrű képzéséhez több reakciólépés volt szükséges [vö. például 2 705 712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Ez a leírás ismertet egy eljárást, amely szerint például dehidroepiandroszteronból indulnak ki, amit etinnel reagáltatnak, így a 17a-hidroxi-l 7/3-etin-származékot kapják, ezt Grignard-vegyülettel reagáltatva a megfelelő Grignard-származékot képezik, ehhez széndioxidot adnak, így a megfelelő 17a-hidroxi-170-(3-propinsav)-vegyületet képezik, ezt katalitikusán hidrogénezik, és savas kezelésnek vetik alá, s így 17a-hidroxi-17/í-(3-propénsav)- 7-laktonná, majd ezt katalitikusán 5 hidrogénezve 17a-hidroxi-17|3-(3-propánsav)- 7-laktonná alakítják. Ebben a vegyületben a 3-hidroxi■cscportot tovább kell oxidálni, így kapják a 3-oxo-A4-vegyületet, majd a 3-oxo-A4’6 -dién-vegyúletet. így a 7-lakton-gyűrű felépítéséhez számos műveletre 10 van szükség. Egy másik eljárás szerint, amit a 2 404 946 és 2 434 947 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentések ismertetnek, a 3-hidroxi-csoporton védett 3-hidroxi-17-oxo-androszta- 3,5-diént 15 alakítják át 2’,3’-ú:-oxirán-2’-spiro-17-androszt-4-én-3-cn-származékká, amit bázis jelenlétében dialkilma'onáttal kezelnek, így 17a-hidroxi-17/3-(2’-alkoxikarbonil-propánsav)-7-laktont kapnak, majd dekarboxilezés után az előállítani kívánt 7-lakton-gyűrűt 20 kapják. Ennél az eljárásnál tehát a 7-lakton-gyűrű képzéséhez szintén több műveletre van szükség. \ spironolaktonok képzésére szolgáló más eljárást ismertet a 4 057 542 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely szerint egy 17j3-hidr- 25 oxi-17a-etinszármazék [2 705 712 számú, már említet’ amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] 3-hidroxi-csoportját megvédik, és a vegyületet egy rövidszénláncú alkilviniléterrel kezelve kapják a 17/í-[ 1 -(rövidszénláncú-alkoxi)-l -etoxi]- 17a-etinil-ve- 30 gyidetet, amit alkillítiummal vagy Grignard-vegyület-179479
