179459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acil-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-észterek előállítására
MAGTAR SZABADALMI 179459 NÉPKÖZTARSASAG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: NSZ03: C 07 D 501/20 T Szabod?*! <r.i Tár űejelentés napja: 1977. VIII. 15. (El—758) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1976. VIII. 16.(714 948) ORSZÁGOS talAlmAnvi Közzététel napja: 1982. III. 29. HIVATAL Megjelent: 1984. IV. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Kukolja Stjepan tud. főmunkatárs, Carmel, Spry Douglas Overbaugh vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 70-acil-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-észterek előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás a 70-acil-amino-J-klór-3-cefem4-karbonsavak észtereinek oly módon való előállítására, hogy a 7/3-acil-amino-3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-4-karbonsavak észtereit dimetil-formamidban mint oldószerben valamely halogénezőszerrel kezelve egy műveletben klórozzuk és redukáljuk. A 3-as helyzetű szénatomjukhoz közvetlenül kapcsolódó klóratomot tartalmazó, 3-cefem alapvázú antibiotikumokat R.R. Chauvette irt le a 3 925 372 és a 3 962 227 Számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. A 3-klór-szubsztituált 7-acil-amino-3-cefem-4-karbonsav-származékok erős biológiai aktivitást mutatnak, és ezért e vegyületek jól használhatók baktériumos fertőzések kezelésére és visszaszorítására. Különösen a 70-(D-fenil-glicil-amido)-3-klóf-3-cefem-4-karbonsav (3 925 372 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) biológiai hatása erős, orális (szájon át történő) adagolás mellett is. Mivel a 7-adl-amino-3-cefem-4-karbonsav-tipusú antibiotikumok nagyon fontosak a fertőző betegségek kezelésében, igen kívánatos, hogy az ilyen vegyületeket ipari méretekben gazdaságosan szolgáltató módszerek ríjanak rendelkezésünkre. A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű, ahol az R fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoport, Rj hidrogénatom, vagy R, és R azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ftálimido-csoportot alkotnak, és R2 p-N02 -benzil-csoport, 3-klór-cefem-származékok előállítására. Az I általános képletű vegyületek előállítására a 5 találmány értelmében úgy járunk el, hogy a II általános képletű 3-hidroxi-cefem-származékokat vízmentes körülmények között, dimetil-formamid jelenlétében, valamely halogénezőszerrel, például foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszgénnel reagál- 10 tatjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a II általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-l-oxidokat adjuk hozzá a halogénezőszer dimetil-formamiddal készült oldatához. Előnyösen 0 °C 15 és —60 °C közötti, és még előnyösebben —50 °C és -55 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le a halogénezőszer oldatát, mielőtt hozzáadjuk a 3hidroxi-3-cefem- 1-oxidot. Általában szobahőmérséklet és -65 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az adagolás 20 alatt gondoskodunk a reagensek jó elkeveredéséről, például oly módon, hogy kevertetjük, vagy rázogatjuk az ele gyet. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérséklete emelkedik. Az adagolás után hagyjuk szobahőmérsék- 25 letre melegedni az elegyet, majd további 1-2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint eljárhatunk úgy is, hogy a 3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-származék dimetil-forma- 30 middal készült, lehűtött oldatához adjuk a halogéné -17oaso
