177912. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-[d(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido)-alfa-(4 hidroxi-fenil)- acetamido]3-[5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil]-delta3-cefém-4-karbonsav előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI 177912 LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás : Bejelentés napja: 1978. IX. 26. (TO—1086) C 07 D 501/46 ip p Elsőbbsége: 1977. IX. 27. (115 126/77) (115 127/77) Japán ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VII. 28. Megjelent: 1983. XI. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Saikawa Isamu vegyész, Toyama, Takano Shuntaro Toyama Chemical Co., Ltd., Tokió, vegyész, Toyama, Momonoi Kaishu vegyész, Shinmi- Japán nato, Takakura Isamu vegyész, Toyama, Kutani Chiaki vegyész, Funabashi, Tanaka Kiyoshi vegyész, Oshimamachi, Hayashi Kenshin vegyész, Tonami, Japán Üj eljárás 7-[D(-)-a-(-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az I képletű 7-[D(—)-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4- -hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-N,N-dimetilacetamid addukton keresztül a II képletű 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4- -hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav és az utóbbi vegyületnek az I képletben levő N,N-dimetilacetamidot nem tartalmazó farmakológiailag elfogadható sója előállítására. AII képletű vegyület és farmakológiailag elfogadható sói gyógyszerként most vannak fejlesztési állapotban, mert amint a 10 075/78 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben ismertettük, ennek a vegyületnek és a sóinak nemcsak a Gram-pozitív, hanem a Gram-negatív baktériumok ellen is kitűnő baktériumellenes hatásuk van, csekély toxicitásuk van, és baktériumellenes hatásuk széles spektrumú. A 10 075/78 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés értelmében a II képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy D(—)-«-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat vaSy reakcióképes származékát, például savkloridját vagy vegyes savanhidridjét iners oldószer, például metilánklorid vagy más hasonló oldószer jelenlétében 7- -amino-3-[5-(l -metil-1,2,3,4-tetrazolil>tiometilJ-A3- -cefém-4-karbonsavval kondenzáljuk. Ez a reakció a 2 7-amino-cefalosporinok acetilezéséhez általánosan ismert és gyakran alkalmazott módszer. A 10 075/78 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés szerint az acilezést egy vagy több 5 iners oldószer, például víz, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetilformamid, metanol, etanol, metoxietanol, dietiléter, di-izopropiléter, benzol, toluol, metilénklorid, kloroform, etilacetát és metilizobutilketon jelenlétében hajtják végre. Az eljárásban azonban 10 szükség van a kívánt terméknek a reakciókeverékből oldószerrel való extrakciójára, ami az eljárást bonyolulttá teszi, és a melléktermékektől a termék csak nehezen különíthető el. Ezért a II képletű vegyületnek vagy farmakológiailag elfogadható sójának gazdaságilag 15 előnyös előállítása nem remélhető. Acilezésben oldószerként N,N-dimetilformamid és N,N-dimetilacetamid használatát a 3 502 665 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és az 20 N,N-dimetilacetamid használatát a 48 688/76 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés ismerteti. A jelen találmány feltalálói azonban azt tapasztalták, ha a reakcióban N,N-dimetilformamidot használtak, hogy a reakciókeverékből sem az I képletű ve- 25 gyület kiválása, sem a II képletű — nagyon tiszta — cefalosporin keletkezése nem volt megfigyelhető akkor, ha a reakciókeveréket — úgy, ahogy keletkezett — egyszerűen oldószerrel kezelték. Ezért széles körű kutatásokat végeztünk abból a cél- 30 ból, hogy a II képletű vegyületet egyszerű eljárással 177912
