177901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8- és /vagy 9-szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H- 2-benzazepin-származékok előállítására
# MAnVAP SZABADALMI 177901 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS 0% Bejelentés napja: 1978. XII. Í5. (Sí—1666) Nemzetközi osztályozás : Elsőbbsége: 1977. XII. 21. (862 892) Amerikai Egyesült Államok C 07 D 223/16 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1981. VI. 27. HIVATAL Megjelent: 1983. XI. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Bondinell William Edward vegyész, Cherry Hill, Smithkline Corporation, New Jersey Philadelphia, Pennsylvania, Pendleton Robert Grubb biokémikus, Philadelphia Amerikai Egyesült Államok Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 8- és/vagy 9-szubsztituált 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol az (I) képletben Rj és R2 jelentése azonos vagy különböző, és mindkettő jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, nitro- 5 vagy szulfamilcsoportot, azzal a kikötéssel, hogy mindkettő egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a (II) képletben Rj és r2 jelentése a megadott —- önmagában ismert módon debenzilezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik a gyógyászatban alkalmazhatók, mert gátolják a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim működését. A epinefrin hormon a mellékvese medullájában szintetizálódik, stresszhatásra kerül a véráramba, és olyan fiziológiai változásokat hoz létre, amelyek elősegítik, hogy az állat felülkerekedjen a stresszhelyzeten. Az epinefrin hatására nyugtalanság, vérnyomásemeljcedés, a szívverés gyorsulása és a szívműködés fokozódása következik be. Ezek a fiziológiai változások károsak bizo- 25 nyög betegségekben, például angina pectorisban, myocardialis infarctusban és anxialis neurózisban szenvedő emberek esetében. Az epinefrin bíosantézis utolsó lépését, azaz a metilcsoport átvitelét az S-adenozil-metioninról a norepinefrinre a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim katalizálja. A találmány szerinti új vegyületek gátolják a feniletanolamin-N-metiltranszferáz működését és így csökkentik az epinefrin képződést. Ennek folytán eredményesen alkalmazhatók olyan esetekben, amikor az epinefrin termelés vagy túltermelés káros a szervezetre. A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebb azok alkalmazása, amelyekben Rj és R2 jelentése klór- 10 atom vagy szulfamil-csoport. Ezen a vegyületcsoporton belül is a 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin a leghatékonyabb. A találmány szerinti vegyületek előállítását az A reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben Rj és R2 jelen- 15 tése a korábbiakban megadott. Eszerint az eljárás szerint a 2-benzazepín származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű szubsztituált anilint klorál-hidráttal, hidroxilamin-hidrokloriddal, nátrium-szulfáttal és sósavoldattal, majd koncentrált kénsavval reagáltat- 20 juk; 4-, 5- vagy 4,5-szubsztituált izatint nyerünk. A kapott (V) általános képletű izatint m-klór-perbenzoesavval majd nátrium-metoxiddal reagáltatjuk, így (IV) általános képletű 5-, 6- vagy 5,6-szubsztituált metil-antranilátot kapunk, amelyet a megfelelő metil-3-[(2-karbometoxi)-fenil]-propionáttá alakítunk úgy, hogy nátrium-nitrittel, metil-akriláttal és réz(I)-kloriddal reagáltatjuk, majd az így kapott terméket redukáljuk. A kapott (III) általános képletű propionátot lítium-[tetrahidro-aluminát(III)]-mal vagy diboránnal a meg- 30 felelő diollá redukáljuk, majd ezt a dióit N, N-dimetil-177901
