177888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fermentációban keletkező anyarozsalkaloidok mennyiségeinek és arányának szabályozására
MAGYAR SZABADALMI 177888 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: W/J VÄ Bejelentés napja: 1979. VI. 14. (Rí—716) C 12 D 13/00 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1981. VI. 27. C 07 D 519/02 TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983.XI. 30.Feltalálók: Szabadalmas: dr. Udvardy Nagy Istváimé orvos 22%, Budai Miklós oki. ve- Richter Gedeon Vegyészeti gyészmérnök 18%, dr. Fekete György orvos 9%, dr. Görög Gyár Rt., Budapest Sándor oki. vegyész 9%, Herényi Bulcsu oki. gyógyszerész 14%, Wack Géza mikrobiológus 14%, Zalai Károly oki. gyógyszerész 14%, Budapest Eljárás fermentációban keletkező anyarozs-alkaloidok mennyiségének és arányának szabályozására 1 2 A találmány tárgya új eljárás szaprofita körülmények között főként ergokomin, a- és ji-ergokriptin-termelésre képes Claviceps purpurea variáns törzsek által termelt alkaloidok szintjének, és egymáshoz képesti arányának szabályozására. Ismeretes, hogy a dihidroergotoxinmetán- vagy eíánszulfonát jelentős szerepet tölt be a gyógyászatban mint centrális anyagcsere-szabályozó, centrális és perifériás keringésszabályzó. A készítmény fokozza a központi idegrendszeri proteinszintézist, a katecholaminok által 10 stimulált adenilciklázt gátolja. Enyhén szedatív hatású, gátolja a reflex tahikardiát, javítja az agyi vérkeringést és csökkenti a vérnyomást. A gyógyászatban főként agyi- és perifériás keringési zavarokon alapuló betegségek kezelésére alkalmazzák. A dihidroergotoxint az ergotoxin hidrogénezésével állítják elő, és a hidrogénezett termék dihidroergokrisztin, dihidroergokomin és dihidroergokriptin keveréke (129 061 számú magyar szabadalmi leírás). A három komponensen belül az ergokriptinnek további két mó- 20 dosulata (a és ß) lehetséges [Experientia 23 991 (1967)], és ezek farmakológiai hatása egyes legújabb vizsgálatok szerint nem teljesen azonos. Az alfa módosulat patkányokon végzett fogamzásgátlási fesztben aktívabb, míg a béta módosulatnak spinális, azaz decerebrált macskán 25 erősebb vazopresszor hatása van [Experientia, 33, 1552, 1977)]. Emiatt a dihidroergotoxintartalmú készítmények előírásaiban rögzítették az a- és ß-dihidroergokriptin arányát. Az ideálisnak tartott a : ß módosulat aránya 2:1, illetve az ideálisnak tartott dihidroergotoxin ősz- 30 szetétel 3: 3:2:1 dihidroergokrisztin : dihidroergokornin : a-dihidroergokriptin : ß-dihidroergokriptin aránynak felel meg. Országonként változó, hogy a 2:1 a : ß-modosulat-aränyon belül mekkora a megengedett 5 eltérés. Az Amerikai Egyesült Államokban és több európai országban a béta-ergokriptin hányad megengedett határértékei az összes ergokriptinen belül 26,7—44%, más európai országban és Japánban a tűrés 28,6—40%. A dihidroergotoxin-metán- vagy -etánszulfonát-gyártás kezdő lépése a hidrálatlan anyarozs-alkaloid komponensek (ergokrisztin, ergokomin, a- és ß-ergokriptin) előállítása. A keverék komponenseit biológiai úton állítják elő. A bioszintézis történhet parazita módon, rozson, 15 amikor is a termelt alkaloidot drogextrakciós módszerrel nyerjük ki. Ezt a módszert főként ergokrisztin előállítására használják. [Az 1 192 912 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt, a Societa Farmaceutici Italiannak az American Type Culture Collection (ATCC) törzsgyűjteményében 20103 számon deponált törzse: a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT-nek a magyar nemzeti gyűjteményben (MNG) 00163 számon deponált törzse.] A bioszintézis továbbá történhet szaprofita módon, amikor is a termelt alkaloidokat a fermentléből nyerik ki. A következő főbb megoldások, ill. törzsek ismeretesek: ergokriptint és ergotamint termelő törzs (1 158 380 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, deponálási szám: ATCC 20102), ergokomint és ergozint termelő törzs (1 184 039 számú nagy-britanniai szabadalmi le-177888
