177834. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandin intermedierek előállítására
177834 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS szolgalati találmány Bejelentés napja: 1978. VII. 7. (GO—1411) Közzététel napja: 1981. VI. 27. Nemzetközi osztályozás: C 07 177/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. X. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Dr. Ambrus Gábor, vegyészmérnök 37,5% Gyógyszerkutató Intézet. Budapest Dr. Tóth-Sarudy Éva, oki. vegyész 37,5% Dr. Tömösközi István, oki. vegyész 10% Dr. Kovács Gábor, vegyészmérnök 10% Horváth Gyula, oki. vegyész 5% Űj eljárás prosztaglandin intermedierek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű la-(6-karbaloxi-2-hexenil)-2[3-formil-ciklopentán-3a,5a-diol-diacilátok előállítására, ahol Rj rövidszénláncú alkilcsoportot és R2 alkil- vagy árucsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek a prosztaglandinok és 5 származékaik szintézisének intermedierjei. A természetes prosztaglandinok szintézisére kidolgozott eljárások közül elméleti és gyakorlati szempontból egyaránt kiemelkedik E. J. Corey szintézise [J. Am. Chem. Soc. 91,5675 (1969)], amelyben ciklopentadiénből 10 kiindulva sztereospecifikus reakcíólépésekkel 3a,5a-dihidroxi-2ß-formil-cik!opentän-l«-ecetsav-y-lakion-3- -acetát kulcsintermediert állítanak elő, ehhez először a 3-hidroxi-l-transz-okteníl oldalláncot kapcsolják hozzá, ezután a szintézis befejező részében alakítják ki a 15 6-karboxi-2-hexenil oldalláncot. Ez a természetes prosztaglandinok előállítására előnyös szintézis út a 3-hídroxi-l-transz-okteniI oldalláncban szerkezeti módosításokat tartalmazó prosztaglandin analógok szintézisénél kedvezőtlen. Célszerűbb ez eset- 20 ben az oldalláncok kialakításának sorrendjét megcserélni és egy a 6-karboxi-7-hexenil oldalláncot már tartalmazó intermedierhez kapcsolni a módosított oldalláncot. A szintézis befejező fázisában levő intermedierből ugyanis rövidebb úton és egyszerűbben szintetizálhatok 25 különböző analógok a megfelelő módosított oldallánc kialakításához szükséges Wittig-reagens változtatásával. Efőáílíthatók továbbá így a 3-hidroxi-l-transz-okíeniI oldalláncban olyan szerkezeti módosításokat tartalmazó prosztaglandin analógok is, melyek a 6-karboxi-2- 30 2-hexenil-oidallánc kialakításához szükséges, erősen bázikus reakció körülmények (dimszil-nátrium) hatására elbomlanának. 6-acetoxi-fulvenből kiindulva E. D. Brown és munkatársai [J. C. S. Chem. Comm. 642 (1974) ] 3oc,5a-dihidroxi-2ß-dimetoximetil-4ß-j0d-ciklopentán-la-ecetsav-y-laktont állítottak elő. Ezt az intermediert, mely a 3-hidroxi-l-transz-oktenil-oldallánc kialakításához szükséges formilcsoportot dimetilacetálként védett formában tartalmazza K. B. Mailion és E. R. H. Walker [Synthetic Communication 5 (3), 221 (1975) ] l«-(6-karbometoxi-2-hexenil)-2ß-formil-ciklopentán-3«,5a-diol-di-(4-feniI)-benzoáttá alakította át. E. J. Corey és munkatársai kimutatták [J. Am. Chem. Soc. 94,8616 (1972)], hogy a ciklopentán-gyűrű 3«-hel> - zetében levő, 4-fenilbenzoil-csoport elősegíti a 3-oxo-l-transz-oktenil oldalláncban levő oxo-csoport sztereospecifikus redukcióját a természetes prosztaglandinokban levővel azonos, S-konfigurációjú hidroxil-csoporttá. így az l«-(6-karbometoxi-2-hexenil)-2ß-formil-ciklopentán-3a,5y.-diol-di-(4-fenil)-benzoát kulcsintermedierből a PGF2ít és 3-hidroxi-l-transz-oktenil oldalláncban helyettesített származékai egyaránt nagyon kedvezően szintetizálhatok. A találmány célja új, egyszerű és gazdaságos szintézis kidolgozása la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)2ß-formil-ciklopentán-3«,5a-diol-diacilátok előállítására. Megállapítottuk, hogy a fenti cél jól elérhető, ha a szintézisben Tömösközi és munkatársai áltat leírt [Tetrahedron Letters 4639, (1976)] iparilag gazdaságosan előállítható (-) 3a,5a-dihidroxi-2ß-(tritiioximetil)-cik-177834
