177757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-származékok előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 177757 Ä Bejelentés napja: 1977. X. 3. (SchE—623) Nemzetközi osztályozás: C 07 J 5/00 Elsőbbsége: 1976. X. 4. (P. 26 45 104.7) Német Szövetségi Köztársaság C 07 J 7/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1981. V. 28. HIVATAL Megjelent: 1983. X. 31. Feltalálók: Dr, Annen Klaus, vegyész, Nyugat-Berlin, Dr. Laurent Henry, vegyész, Nyugat-Berlin, Dr. Hofmeister Helmut, vegyész, Nyugat-Berlin, Prof. Wiechert Rudolf, vegyész, Nyugat-Berlin, Dr. Wendt Hans, vegyész, Nyugat-Berlin, Dr. Kapp Joachim Friedrich, vegyész, Nyugat-Berlin, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas: Schering Aktiengesellschaft, Nyugat-Berlin és Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás kortikoid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új kortikoid-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az ismert, csekély szisztemikus mellékhatásokkal rendelkező, helyileg nagyhatású kortikoidok, például a 5 Betamethason, Dffluocortolon vagy a Fluocinid a szteroid-váz 6- és/vagy 16-helyzetében szubsztituálva vannak. Szintézisük ennélfogva nagyon költséges, ami a kortikoidszintézisekhez kielégítő mennyiségű megfelelő kiindulási termék előteremtésének növekvő nehézségeit 10 és a kortíkoidtartalmú gyógyszerkülönlegességeket terhelő magas hatóanyagkolíségeket tekintve nem jelentéktelen. A szintetikusan lényegesen egyszerűbben előállítható, a 6- és 16-helyzetben szubsztituálatlan kortikoidok kő- 15 zött eddig az intenzív fáradozások ellenére sem sikerült olyan hatóanyagot találni, amely hasonló hatásspektrumot mutat, mint a fent említett vegyüleíek. Azt találtuk, hogy eddig ismeretlen, a 6- és 16-helyzetben szubsztituálatlan kortikoidok helyi alkalmazás 20 esetén meglepetésszerűen erős gyulladásgátlő hatással rendelkeznek, amely gyakran felülmúlja a forgalomban fevő leghatásosabb kortikoídokét, és ezek a kortikoidok csak csekély szisztemikus mellékhatásokat mutatnak. Az új kortikoid-származékok az I általános képlettel 25 jellemezhetők — ahol X jelentése ß-hidroxi-metil&i-, JJ-fluor-metilén- vagy karbonil-esoport, Y jelentése fluoratom, klóratom, hídroxilvagy 1—10 szénátomos aciloxi-csoport, és 30 2 R] jelentése 1—10 szénatomos aciloxi-csoport. Megfelelő R1 és Y aciloxi-csoport például a formiloxi-,az acetiloxi-,a propioniloxi-,a butiriloxi-.az izobutiriloxi-, a valeriloxi-, a dimetil-acetoxi-, a trimetil-acctoxi-, a hexanoiloxi-, a ciklopentil-karboniloxi-, a heptanoiloxi-, a benzoiloxi-, a ciktohexanoiloxi-, a fenil-propioniloxi-, a cínnamoiloxi-, az oktanoiioxi-, a szukciniloxi-, a 2-benzoiloxi-propioniloxi- vagy az adamantoil-karboxi-csoport. Különösen előnyös Rj és Y acíloxi-csoportok az 1—• 6 szénatomos alkanoiloxi-csoportok és a benzoiloxicsoport. Az új kortikoid-származékok úgy állíthatók elő, hogy önmagában ismert módon aj egy lí általános képletö kortikoidból — ahol X, Y és R, az előbbivel azonos jelentésűek és Z jelentése klóratom vagy brómatom — hidrogén-halogenídet hasítunk ki, adott esetben az Y helyén levő hidroxiícsoportnak egyidejűleg klóratomra, cserélésével, vagy b) olyan I általános képletö kortikoidok előállítása céljából — ahol Y jelentése hidroxilcsoport, X és R1 a tárgyi körben megadott jelentési — egy III általános képletö ortoészterí ahol X az előbbivel azonos jelentésű, R2 jelentése I—A szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése az R{ aciloxicsoportnak megfelelő szénhidrogén csoport — hidroíitíkusan hasítunk, majd kívánt esetből az olyan I általános képletö kortikoidok előállítása céljából — ahol X és R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, Y jelentése fluoratom, klóratom vagy I—10 szâmtomos acíloxícsoport — egy aj 177757
