177745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 17774*5 ■ t # a népköztársaság országos LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1977. XII. 21. (Sí—1607) C 07 D 233/64 Elsőbbsége: 1976. XII. 22. (53538/76) Nagy-Britannia Közzététel napja: 1981. V. 28. /' f " TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. IX. 30.Feltalálók : King Ronald Joseph, kutató vegyész, Wareside White George Raymond, kutató vegyész, Harpenden, Hertfordshire, Nagy-Britannia Szabadalmas: Smith Kline and French Laboratories Limited, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Nagy-Britannia Eljárás Imidazol-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás bizonyos 4,5-diszubsztituált imidazolok, különösen az I általános képletű imidazolok és azok savaddíciós sóinak az előállítására, ahol a képletben R metil- vagy etilcsoportot jelent, n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és 0 hidrogénatomot vagy benzoilcsoportot képvisel. A 4-metil-hisztamin és 4-etil-hisztamin farmakológiailag aktív, mint hisztamin H2-recepíor agonista. Javasolták már a 4-metil-hisztamin előállítására 4-metil- 10 -5-ciano-metil-imidazol redukálását, nátrium alkalmazásával, etanollal, javasolták továbbá a 4-etil-hisztamin előállítását is, l-ftál-imido-hexán-3,4-dion formaldehid és ammónia reagáltatásával, majd a ftálimido védőcsoport eltávolításával. Ezek az eljárások azonban csak a 4-metil- és 4-etil-származékok előállítására alkalmasak. A találmány célja, hogy olyan új eljárást biztosítson, amely nemcsak az ismert 4-metil- és 4-etil-hisztamin, hanem más, 4,5-diszubsztituált imidazolok — melyek a hisztamin H2-receptor antagonisták értékes intermedierjei — előállítására is alkalmas, ugyanakkor jó kitermelést biztosít ; azaz magasabb hozamok érhetők el, mint az ismert eljárások esetében. A találmány szerinti eljárás előnye az is, hogy például az ! 305 546, 1 307 539, 3 397 436 és 1431 589 sz. nagy-brítanniai szabadalmi leírásban ismertetett értékes vegyületek intermedíerjeinek előállítására és ezáltal az említett végtermékek kedvezőbb előállítására is alkalmas. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R. n és 0 a fenti jelentésű — deszulfurálunk. Az I általános képletű vegyületek előfordulhatnak savaddíciós sók alakjában is, a leírásban azonban cgy- 5 szerűség kedvéért az alap-vegyü letek re hivatkozunk. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyekben R metiicsoportol és Q hidrogénatomot jelent. Azok a vegyületek is előnyösek, amelyekben n értéke 4. A találmány értelmében a deszulfurálást előnyösen Raney-nikkel alkalmazásával, célszerűen «tanúiban végezzük. A II általános képletű vcgyülctckct a megfelelő 111 általános képletű diaminosavakból állíthatjuk elő a 15 csatolt rajz szerinti Aj rcakcióváz.laton szemléltetett reakciósorozattaí, ahol a képletekben n értéke 2, 3, 4 vagy 5, X halogénatomot cs Ar valamely arilcsoportot, így fenilcsoportot jelent és R és Q a fenti jelentésű. Ekkor úgy járunk el. hogy a Hl általános képletű 20 diaminosavat először aroilhalogcniddcJ vagy -anhidriddel reagáltatva IV általános képletű diaro/lamino-vegyületté alakítjuk, ezt azután valamely ciklizálószerrel így ecetsavanhidriddel vagy előnyösen diciklohexilkarbodiimidde! reagáltatjuk és ily módon V általános képletű 25 oxazolont állítunk elő. Ezt az oxazolont acetil- vagy propionilhalogeniddel vagy -anhidriddcl reagáltatva VI általános képletű vegyületet kapunk, és ha ezt enyhe hidrolízisnek vetjük alá, például ecetsav val reagáltatjuk és ezt követően a termék spontán dekarboxilezödik, 30 VII általános képletű vegyületet kapunk, erről például 177745
