177735. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 4-diizopropilamino-Z-fenil-2-(2-piridil)-butiramid és dihidrogénfoszfát-sója előállítására
MAGYAR SZABADALMI 177735 népköztársaság LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás:!^ fBf Bejelentés napja: 1979. XI. 28. (Rí—736) C 07 D 213/56 Közzététel napja: 1981. V. 28. y” ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. IX. 30. . • Feltalálók : Szadabalmas: dr. Domány György, oki. vegyészmérnök 40% Richter Gedeon Vegyészeti Gyár dr. Harsányi Kálmán, oki. vegyészmérnök 30% Rt., Budapest dr. Forgács Lilla, orvos 15% Aracs Jánosné, oki. vegyészmérnök 8% dr. Cholnoky Eszter, orvos Budapest 7% Javított eljárás 4-diizopropilamino-2-fenil-2-(2-piridil)-butiramid és dihidrogénfoszfát-sója előállítására 1 A találmány tárgya javított eljárás a 4-diizopropilamino-2-fenil-2-(2-piridil)-butiramid és dihidrogénfoszfát-sója előállítására. Ismeretes, hogy ezek az anyagok antiarrhythmiás hatásúak [J. Pharmacol. Exp. Then, 136,114. (1962)], és előnyösen alkalmazhatók a klinikai gyakorlatban myocardiális infarktusok kezelésére [Curr. Ther. Rés., 5, 343. (1963), Lancet, 1977, 887.]. A vegyületek előállítását a 3 225 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 617 730 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Eszerint a fenil-(2-piridil)-acetonitrilt vízmentes toluolban, nátriumamid jelenlétében 2-diizopropilamino-etilkloriddal alkilezik, a kapott 4-diizopropilamino-2-fenil-2-(2-piridil)-butironitrilt vákuumdesztillációval tisztítják, majd tömény kénsavval a megfelelő butiramiddá hidratálják, ezt bázis formájában kinyerik a reakcióelegyből, n-hexánból kristályosítják, ezután a 4-diizopropilamino-2- -fenil-2-(2-piridil)-butiramidot híg vizes foszforsav-oldatban feloldják, és az oldat bepárlásával kapják a dihidrogénfoszfát-sót. Az eljárás hátrányai az alábbiak: az alkilezéshez használt toluolos nátriumamid tűz- és robbanásveszélyes ; a 2-diizopropilamino-etilklorid nem tárolható, az alkilezéshez frissen készítendő; a butironitril-származék vákuumdesztillációs tisztítása üzemi méretben csak nehézkesen valósítható meg; a hidratáláshoz nagy kénsavfeleslegre van szükség; a hidratálás során kapott 4-diizopropilamino-2-fenil-2-(2-pmdil)-butiramidot elkülönítik abban az esetben 2 is, ha dihidrogénfoszfátot akarnak előállítani, és tűz- és robbanásveszélyes n-hexánból átkristályosítják; a dihidrogénfoszfát-sót vizes oldat bepárlásával nyerik ki, ez a megoldás üzemi méretben előnytelen. 5 A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével jó kitermeléssel, megfelelő minőségben állítható elő üzemi méretben a 4-diizopropilamino-2- -fenil-2-(2-piridil)-butiramid és dihidrogénfoszfát-sója. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a fenil-(2- 10 -piridil)-acetonitril alkilezését 2-diizopropilamino-etilklorid-hidrokloriddal végezzük 40%-osnál töményebb vizes alkálifémhidroxid-oldatban, valamely tetraalkilvagy aralkil-trialkilammónium-só katalizátor jelenlétében, a hidratálást valamely hosszabb szénláncú, legalább 15 3-szénatomos, egy-vagy többértékű alkohol vagy valamely, legalább 3-szénatomos, szabad hidroxilcsoportot is tartalmazó alifás éter mint oldásközvetítő jelenlétében valósítjuk meg, és a sóképzést 2—4 szénatomos alifás alkohollal készített oldatban körülbelül 85%-os fosz- 20 forsavval végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy a fenil-(2-piridil)-acetonitrilt 40%-osnál töményebb alkálifémhidroxid-oldatban, előnyösen 50%-os nátriumhidroxid-oldatban 2-diizopro- 25 pilamino-etilklorid-hidrokloridda! alkilezzük valamely tetraalkil- vagy aralkil-trialkilammóniumsó, előnyösen benziltrietilammóniumklorid katalizátor jelenlétében, a vizes reakcióelegyből a 4-diízopropilamino-2-fenil-2- -(2-piridil)-butironitrilt valamely aromás vagy halogé- 30 nezett alifás szénhidrogénnel extraháljuk, ezután az ol-177735
