177690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17-alfa-pregn-4-én-20-in és 19-norandroszt-4-én 3,17-dion tisztítására
MAGYAR SZABADALMI 177690 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS iÄI Bejelentés napja: 1977. XII. 6. (MI—625) Nemzetközi osztályozás: Elsőbbsége: 1976. XII. 7. (146833/76 sz.) Japán C 07J1/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. V. 28. Megjelent: 1983. IX. 30. \ ' ^ . •“ f ; c’ o r- V' Feltalálók: Szabadalmas: Imái Haruo, vegyész, Kanagawa, Mitsubishi Chemical Industries Li-Oohama Tadashi, vegyész, Tokió, mited, Tokió (Japán) Yamaguchi Ryozo, vegyész, Kanagawa, Ninomiya Kunihiro, vegyész, Kanagawa, Japán Eljárás 17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17«-pren-4-én-20-in és 19-norandroszt-4-én-3,17-dion tisztítására 1 2 A találmány tárgya eljárás 17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-én-20-in (továbbiakban röviden: 19-noretiszteron) és 19-norandroszt-4-én-3,17-dion tisztítására. A 19-noretiszteron gyógyszer hatóanyaga, melyet a nőgyógyászatban alkalmaznak és pl. fogamzásgátlás céljából hosszabb kezelési időn át adnak be. E gyógyszert ismerteti pl. a „The Pharmaceutical Codec” c. kézikönyv II. kiadása (The Pharmaceutical Press, London) a 601. és 602. oldalon. A 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion a 19-noretiszteron előállításához alkalmazott értékes köztitermék, melynek etinilezésével kapjuk a 19-noretiszteront. Az alkalmazási körből következik, hogy a vegyületek tisztasága igen fontos követelmény, a tisztaság fokát, a színt, a megengedhető szennyezések számát és mennyiségét stb. szigorúan előírják és az em- 15 lített szteroidokat ezért meg kell tisztítani az előállításkor a nyers termékben levő szennyezésektől, a színezett és nagymolekulasúlyú anyagoktól, etinil-ösztradioltól, ösztrontól stb. Az USA XIX. Gyógyszerkönyvi előírása pl. a nőre- 20 tiszteron tisztaságára nézve 97,0—102,0%-os tartományt ír elő, a színe csak fehér, illetve tejfehér lehet, s legfeljebb három szennyezést tartalmazhat, melyek egyike sem haladhatja meg az 1%-ot. A nyers 19-noretiszteron szennyeződésként főleg etinil-ösztradiolt tartalmaz, mely a petefészekre hormonális hatást fejt ki, s így e vegyület jelenléte farmakológiai és mfivelettechnikai problémát okoz. A 19-noretiszteron iparilag alkalmazott tisztítása eddig csak viszonylag bonyolult eljárással sikerült, amely abból állt, hogy a ve- 30 gyületet reaktorban adszorbenssel — aktív szénnel, alumínium-oxiddal stb. — keverték, leszűrték és az anyagot többszöri átkristályosítással tisztították tovább. A tiszta termék kitermelése ezzel az eljárással nagyon csekély 5 és így ez az eljárás nem alkalmas arra, hogy 19-noretiszteront nagy mennyiségben így dolgozzanak fel. A 19-norandroszt-4-én-3,17-dion etinilezésével keletkező nyers 19-noretiszteron még egyéb szennyeződéseket is tartalmaz, melyek különböző oldószerekben több- 10 szőr megismételt átkristályosítással is csak nehezen távolíthatók el. Minthogy az etinil-ösztradiolt és a hasonló szennyezéseket maradéktalanul el kell távolítani, a tiszta 19-noretiszteron kitermelése oly csekély, hogy az említett módszer ipari mértékű tisztításra nem alkalmas. A szokásos adszorbensek, pl. aktív szén, szilikagél, ioncserélő gyanták és hasonlók alkalmazásával jelentős mértékben csökkenteni lehet a színező, poláros anyagok, nagymolekulasúlyú polimerek okozta szennyezést, de a viszonylag kis polaritású anyagok ilyen adszorbensekkel alig távolíthatók el. A szilikagél, semleges vagy savas alumínium-oxid, viszonylag alacsony hőmérsékleten kalcinált bázisos alumínium-oxid, aktív szén stb. adszorbensek kel bizonyos mértékig eltávolítható az etinil-ösztradiol. Az 25 utóbbinak kívánt mértékű csökkentése azonban ilyen adszorbensek alkalmazásával csak a tiszta 19-noretiszteron kitermelésének jelentékeny csökkentése árán lehetséges. A bázisos ioncserélő gyanták lehetővé teszik az etinil-ösztradiol szelektív eltávolítását, de ezek hátránya, hogy a többi szennyező eltávolítását nem biztosítják. 177690
