177573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoidazepin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177573 iS l Bejelentés napja: 1977. V. 5. (CE—1132) Nemzetközi osztályozás: CO 7 D 243/24 Nagy-britanniai elsőbbsége: 1976. V. 5. [18492] Közzététel napja: 1981. V. 28.-... ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI V i": ! _„..e „ CP- • • ' HIVATAL Megjelent: 1983.11. 28. Feltalálók : Demame Henri vegyészmérnök, Montpellier, Hallót André kutatómérnök, St. Gely du Fesc, Franciaország Szabadalmas : C. M. Industries, Párizs, Franciaország Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására í A találmány tárgya eljárás új benzodiazepin származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A benzodiazepin-származékokat az évek során már sok helyen leírták, így például az 1497 456 számú francia szabadalmi leírásban a vegyület család néhány tagjának a központi idegrendszerre gyakorolt hatását írták le. A vegyületcsalád különböző termékeivel és hasonló termékekkel végzett vizsgálatok lehetővé tették a benzodiazepinek alcsoportjai értékes tulajdonságainak kimutatását. . Ez képezi a jelen találmány tárgyát. A találmány tárgya közelebbről eljárás az I általános képletű vegyületek - ahol R.2 1 képletű csoport — ahol R.6 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom — előállítására. A következő módszerek egyikével jó termeléssel állíthatjuk elő a II. általános képletű kiindulási anyagot. Az 1. reakcióvázlatban szereplő módszerrel a diazepin gyűrűt az 1—2 amid kötés képzéssel zárjuk be. Az 1. képletű imint a megfelelően szubsztituált benzofenonból etanolamin feleslegével állíthatjuk elő a visszafolyatás hőmérsékletén egy tercier amin-hidroklorid vagy 2-metlhimidazol-hidrQklorid jelenlétében. :j Ezt,#? imint dialkil-aminomalonát-hidrokloriddal rea-2 gáltatjuk alkoholban ecetsav jelenlétében és így a szubsztituált 2-es imint kapjuk. Végül a 2. képletű imint ecetsavban melegítjük és így benzodiazepinná oiklizáljuk. 5 A 2. reakcióvázlatban szereplő másik módszer szerint a diazepin gyűrűt úgy képezzük, hogy a 4,5-imin kötést alakítjuk ki. 10 Az első lépés abból áll, hogy valamely ortoaminobenzofenont a monoalkil-N-karbobenziloxi-aminomalonát savkloridjával kondenzáljuk. A reakciót alacsony hőmérsékleten —20—0 C-on vé- 15 gezzük és a 3. képletű amidot kapjuk. Utóbbi lépésben a 4. képletű amin-vegyületet kapjuk vízmentes savas közegben (ecetsavban vagy hidrogénbromidban etilacetátban oldva) 20—50 °C-on. Ezt az amin-vegyületet benzodiazepinná ciklizáljuk, mialatt visszafolyató hűtő alatt melegítjük 20 ecetsavban. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű benzodiazepin-vegyületet — ahol R, és RJelentése a fenti — R6N C O álta- 25 lános képletű izocianáttal — ahol R6 jelentése a fenti — reagáltatjuk iners oldószerben, például benzolban, katalizátor például p-toluolszulfonsav jelenlétében. A találmány részleteit a következő nem-korlátozó jelle- 30 gü példákkal szemléltetjük. 177573
