177500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz(-)1-(metoxikarbonil-etil)-1-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro indolo[2,3-a]-kinolizin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 177500 LEÍRÁS 1 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ISI Bejelentés napja: 1977. V. 26. (Rí 633) Nemzetközi osztályozás: (07 D 471/14 *** Közzététel napja: 1981. IV. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1982. XII. 31. Feltalálók: Szabadalmas : dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár 19°„, dr. Szabó Lajos oki. Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.. vegyészmérnök, c. egyetemi tanár 17°u. dr. Kalaus György oki. vegyészmérnök Budapest 15%, dr. Kreidl János oki. vegyészmérnök 17"„, dr. Nemes András oki. vegyész 11%, dr. Farkas Jenőné oki. vegyészmérnök 11%, dr. Benkő Béla oki. vegyészmérnök 5%, dr. Deutschné Juhász Ida oki. vegyészmérnök 5",,, Budapest Eljárás cisz ( — )-l-(metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolol 2,3-aIkinolizin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az I képletű [—(— 1 p-)metoxikarboníl-etil )-1 oc-etil-1,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin előállítására oly módon, hogy az V képletű racém Mmetoxi-karbonil-etil)-l-etil-l,2,3.4,6,7,12,l2b-oktahídro-indolo[2,3-a]kinolizin cisz és transz izomer-keveréket halogénezett szénhidrogén oldószerben D-dibenzoil-borkősavval reagáltatjuk, a kivált sót az elegytől elkülönítjük, majd egy szervetlen bázissal kezeljük. Az I képletű vegyület fontos közbenső terméke az értékes gyógyhatású vinkamin (163769 számú magyar szabadalmi leírás), valamint az apovinkaminsav-etilésztcr (53—061757 sz. japán közrebocsátási irat) szintetikus clöállitásának. Mindkét fent említett gyógyhatású vegyület a cisz izomerek közé tartozik és optikailag aktív. Kézenfekvőnek látszik tehát, hogy az előállításukra szolgáló eljárás folyamán olyan kiindulási indolokinolizin-származékot használjunk, mely szintén cisz-szerkezetű és abszolút konfigurációja olyan, mely megfelel a végtermék abszolút konfigurációjának mind a két kiralitáscentrum vonatkozásában. A 163769 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint több lépésben állították elő az I képletű megfelelő kiindulási anyagot az V képletű racém cisztransz izomer-elegyből. Az előállítás során az V képletű vegyület 4-oxo-származékát először elszappanosították. a kapott racém 1 -karboxietii-izomereiegyet szétkristályosítással különválasztották, majd a cisz és transz izomer karbonsavakat optikailag aktív bázissal optikai izomerekre választották szél, ezután a megfelelő optikailag aktív cisz izomer karbonsavat metilészterré alakították és a 4-oxocsoportot foszforpentaszulfidos kezeléssel, majd ezt követően a 4-tioxo-származékot Raney-nikkellel deszulfurál- 5 ták. Az 1 képletű vegyület optikai tisztaságának jellemzésében azonban optikai forgatóképességérc vonatkozó adat nem található. Azt találtuk, hogy az előzőekben ismertetett többlépéses. iparilag nehezen kivitelezhető (például a pirofóros Ra- 10 ney-nikkcl alkalmazását igénylő eljárás helyett az V képletű racém cisz-transz jzomcrclegyből egyetlen műveleti lépéssel a kívánt optikai aktivitású, kívánt abszolút konfigurációjú I képletű cisz vegyület állítható elő. A találmányunk szerinti eljárással tehát megvalósítható 15 az l-etil-l-(metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2.3.4.6.7.12.I2b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin cpimerjeinek és optikai antipódjainak egy műveletben történő elválasztása. A kiindulási V képletű racém cisz-transz izomer elegyet 20 úgy állíthatjuk elő. hogy a VI képletű vcgyületből mely képletben X jelentése savmaradék anion lúgos kezeléssel felszabadított bázist metilakriláttal reagáltatjuk. majd a kapott VII általános képletű vegyülcte! mely képletben X jelentése a fenti redukáljuk. A redukciót 25 például katalitikusán aktivált hidrogénnel végezhetjük, katalizátorként előnyösen csontszenes palládiumot használhatunk (171660 számú magyar szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárás értelmében a racém V képletű cisz-transz izomerelegyet egy halogénezett szénhidro- 30 génben, mint amilyen a dikiórmetán. oldjuk és az oldathoz 177500
