177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
177431 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. XII. 23. (El—662) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/22 Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségei: 1974. XII. 24. (536 280 sz.) 1975. XI. 19. (632 733 sz.) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. IV. 28. Megjelent: 1982. IX. 30. Feltaláló: Szabadalmas: Kukolja Stjepan Paul tudományos kutató, Indianapolis, Indiana, Amerikai Eli Lilly and Company cég, Egyesült Államok Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-metiléncefam-szulfoxidok előállítására 1 2 A találmány 3-metiléncefam-szulfoxidok előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik. Az eljárás során penicillin-szulfoxidból származó azetidinon-szulfinilkloridokat és megfelelő szulfinsav-származékokat intramolekulárisan ciklizálunk Friedel-Crafts-katalizátorok vagy cserebomlásos kation-képző szerek segítségével. A 3-metiléncefam-vegyületek értékes közbenső termékek cefem-antibiotikumok előállításánál. Penicillinek és újabban cefalosporinok nagyfokú baktériumellenes hatásuk miatt váltak ismertté és széles körben kerülnek alkalmazásra az emberek fertőző betegségeinek a kezelésénél. Jelentős erőfeszítések történtek az irányban, hogy ezeket a vegyületeket még sokkal hatásosabb béta-laktám 15 antibiotikumokká alakítsák át. Még nagyobb súlyt helyeztek a penicillin-vegyületeken levő C6-adlamino-szubsztituens megváltoztatására, valamint a cefem-vegyületen a C7 -acilamino-szubsztituens és a C3-szubsztituens módosítására. Az újabb időben R. R. Chauvette & P. A. Pennington szerzők írták le a 3-metiléncefamnak mind a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav, mind pedig ennek biológiailag hatásos származékai előállításánál való felhasználását (Journal of Organic Chemistry, 25 38, 2994, (1973)], valamint új 3-metoxi- és 3-halogéncefem-vegyületek előállításánál történő alkalmazását [Journal of the American Chemical Society, 96, 4986 (1974)]. A 3-metÜéncefam közbenső teÁaékeket mindegyik esetben cefalosporán- 30 savakból készítik oly módon, hogy a cefalosporánsavakat először megfelelő kén-nucleofü vegyületekkel, így tiokarbamiddal, tiobenzoesavval, káliumetilxantáttal vagy nátriumtioszulfáttal kezelik és 5 utána a keletkező C3-(helyettesített)tiometil-cefem-származékot Raney-nikkeŰel redukálják vizes etanolban vagy cinkkel hangyasav-dimetilformamid-elegyben. A metiléncefam-vegyületek új cefem-antibiotikumok közbenső termékeiként történő alkal- 10 mazására bemutatott sokoldalúsága olyan alternatív eljárások kidolgozására ösztönözte a kutatókat, amelyek könnyebben hozzáférhető és gazdaságosabb kiindulási anyagokból történő előállításukat teszi lehetővé. A 3-exometilén-cefam-származékokat előállítják még alumíniumamalgámos redukcióval (G. O. 2.400 047) vagy jódozással és dehidrohalogénezéssel (G. O. 2,331113). A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a kiindulási anyag penicillin-származékból könnyen hozzáférhető. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű 3-metiléncefem-szulfoxidok előállítására penicillin-szulfoxidból leszármaztathatő monociklusos azetidinon-2-szulfínilkloridok és szulfinsav, ennek szulfínátészter-, tioszulfinátészter-, szulfinamid- és szulfínimid-származékai intramolekuláris ciklizálása útján Friedel-Crafts katalizátorok vagy cserebomlásos kation-képző szerek segítségével, bizonyos a2Btidmonsziifinsav-*zármazékok, mint kiindulási anyagok maguk is új vegyületek. 177431
