177398. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 3',4'-didezoxikanamicin b előállítására
177398 MAGYAK NKPKOZTARSASAG SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1977. XII. 16. (ZA-404) Nemzetközi osztályozás: C 07 H 15/22 Japán elsőbbsége: 1976. XII. 16. (150334/76) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. III. 28. Megjelent: 1982. VIII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Umezawa Hamao vegyész, Nerima-ku, Umezawa Sumio vegyész, Shinjuku-ku, Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Tokió, Tsuchiya Tsutomu vegyész, Kanagawa-ken, Yokohama-shi, Japán Kenkyu Kai, Tokió, Japán Új eljárás 3\4’-didezoxikanamicin B előállítására 1 A találmány tárgya új eljárások 3’,4’-didezoxi-kanamicin B előállítására. A 3’,4’-didezoxikanamicin B félszintétikus, erős antibiotikus hatású antibiotikum, amely gyógyszer-rezisztens baktériumok ellen is hatásos és széles 5 körű klinikai alkalmazást nyert (lásd 1 349 302 számú nagy-britanniai 1 . szabadalmi leírás 28 647 számú Amerikai Egyesült Államok-beli újra nyomtatott szabadalmi leírás, .journal of Antibiotics” 24. kötet, 485. o. /1971 / és 7595/75 10 számú japán közzétételi irat). A 3’,4’-didezoxikanamicin B (a következőkben DKB) az I képlettel jellemezhető. A 3’,4’-didezoxikanamicin B-t eddig a következő ismert módszerekkel állították elő: 15 1 1. Kiindulási anyagként kanamicin B-t használva a kanamicin B-t alkoxikarbonil-halogeniddel reagáltatják és így a kanamicin B molekula öt aminocsoportját az alkoxikarbonilcsoporttal, mint amino- 20 védőcsoporttal védik, majd a 3’- és 4’-hidroxilcsoportok egy párját és a 4”- és 6”-hidroxilcsoportok egy párját alküidénező-, arüidénező-, ciklohexilidénező- vagy tetrahidropiranflidénező-szerrel védik és így acetál- vagy ketál-csoportot képeznek. A 2”- 25 -hidroxilcsoportot ezután alkanoü- vagy aroil cső porttal mint konvencionális hidroxilcsoport-védőcsoporttal védik, majd a 3’- és 4’-hidioxil-védőcsoport párt híg savval történő kezeléssel szelektív eltávolítják. A következő lépésekben a felszabadított 3’- és 4’-hidr- 30 oxilcsoportokat szulfonilezik, a 3’-, 4’-diszul ok között kettős kötést képeznek oly módon, hogy a 3’,4’-diszulfonilezett terméket alkáli fémbromiddal vagy jodiddal és cinkporral kezelik, majd a kettős kötést hidrogénezik. Ezt követően a 4”- és 6”-hidroxilcsoport-pár védőcsoportokat savas kezeléssel eltávolítják, majd végül a megmaradt amino-védőcsoportokat távolítják el és így DKB-t kapnak (lásd a fent említett 1 349 302 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, a 28 647 számú újranyomtatott Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás és a 7595/75 számú japán közrebocsátási irat). 2. A kanamicin B kiindulási anyag aminocsoportjait úgy védik, hogy Schiff-bázis típusú csoporttá alakítják és a 3’- és 4’-hidroxilcsoport-párt és a 4”- és 6”-hidroxilcsoport-párt acetál- vagy ketálcsoporttá alakítással védik. Az így védett kanamicin B származékot a fenti módon kezelik és így kapják a DKB-t (lásd a fent említett brit és Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások). A fent leírt eljárások során védőcsoportokat alakítanak ki és távolítanak el, így a DKB termelése mindössze 10% körüli volt. A DKB előállításának jobb módszerét kutattuk, amely mentes a fenti eljárások hátrányától és egy új utat találtunk a (DKB szintézisére. Ezt a módszert az 1 555 661 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben írtuk le. A kanamicin B-ből kiindulva a teljes szintézis a DKB előállításáig a következő lépésekből áll: 177398
