177134. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben alfa-hidroxisavat tartalmazó angiotenzin-II antagonista hatású angiotenzin-II analogok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI L E í RÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 177134 Bejelentés napja: 1977. VII. 18. (RI-641) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103152 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. I. 28. Megjelent: 1982. VII. 30. Feltalálók: Szabadalmas dr. Kisfaludy Lajos okleveles vegyészmérnök 20%, Nyéki Györgyné okleveles Richter Gedeon Vegyészeti Gyár vegyész 20%, Szirmai Lászlóné okleveles vegyész 10%, dr. Kárpáti Egon orvos Rt. Budapest 20%, Dr. Gidai Katalin gyógyszerész 20%, Dr. Szporny László orvos 10%, Budapest Eljárás 1-es helyzetben a-hidroxisavat tartalmazó, angiotenzin-II-antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására 1 2 A találmány tárgyát az X—Arg—Val—Tyr—He—His—Pro—Y I általános képletű angiotenzin-II antagonista hatá- 5 sú új peptidek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása képezi, e képletben X valamely a-helyzetben hidroxilcsoportot tártál- 10 mazó 2-5 szénatomos alkánkarbonsav gyökét, előnyösen hidroxiacetil- vagy L-ö-hidroxipropionil-csoportot és Y L-leucil-, L-izoleucil-, L-alanil- vagy L-O-metiltreonil-csoportot jelent. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti peptide!’nek savakkal képezett addíciós sóinak az előállítása is. Az angiotenzin-II vérnyomásemelő hatású okta- 20 peptid, amely a szervezetben oly módon keletkezik, hogy a máj által termelt a-globulinből a veséből felszabaduló enzim, a renin egy angiotenzin-I-nek nevezett dekapeptidet állít elő, és ez a szervezetben angiotenzin-II-vé alakul. 1970-ben írták le az első angiotenzin-II analógot, amely mind in vivo, mind in vitro körülmények között az angiotenzin-II specifikus kompetitiv inhibitoraként viselkedett [G. R. Marshal és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sei. USA 30 67, 1624 (1970), P. A. Khairallah és munkatársai: J. Med. Chem. 13, 181 (1970)]. Ez a megfigyelés széles körű érdeklődést váltott ki és számos kutató■helyet ösztönzött olyan új antagonista hatású angiotenzin-II analógok szintézisére és vizsgálatára, amelyek alkalmasak a renin-függő hipertenziók diagnosztizálására és esetleges terápiás kezelésére. Mindjárt a kutatás kezdetén kiderült, hogy erre a célra azok az analógok felelnek meg legjobban, amelyekben a 8-as helyzetű Phe-t valamilyen alifás oldalláncú aminosawal helyettesítik az angiotenzin-II molekulában. Ez ugyanis az agonista hatás gyakorlati megszűntét jelenti jelentős antagonista hatás mellett [D. Gagnon és munkatársai: Br. J. 15 Pharmacol. 43 409 (1971), D. T. Pals és munkatársai: Circ. Rés. 29, 664 (1971)]. Az antagonista hatás nagymértékben fokozható, ha a 8-as pozíció fenti módosításai mellett az 1-helyzetű Asp helyett Sar-t építenek a molekulába [D. T. Pals és munkatársai: Circ. Rés. 29, 673 (1971)]. Az így előállított (Sár1, Alas)-angiotenzin-II a későbbiek során Saralasin néven forgalomba is került. Előnyös tulajdonságait az in vivo bekövetkező enzimatikus lebomlás csökkenésével és a receptor sejtekhez való 25 nagy affinitásával magyarázzák. Az elvégzett klinikai vizsgálatok [H. R. Brunner és munkatársai: Lancet, 1045 (1973), A. J. M. Doiker és munkatársai: Lancet, 1535 (1974), T. Ogihara és munkatársai: Lancet, 219 (1974), J. H. Laragh és munkatársai: New Engl. J. Med. 292, 177134
