177060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-aporfin-származékok O-metilezésére
MAGYAR NÉPKÖZTARSASAG SZABADALMI LEÍRÁS 177060 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1978. XII. 21. (WA-355) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1977. XII. 22. (P 27 57 335 sz.) Közzététel napja: 1980. XII. 27. Megjelent: 1982. VI. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 221/18 Feltalálók: Szabadalmas: Dr. Hartenstein Johannes vegyész, Stegen-Wittental, dr. Satzinger Gerhard ve- Warner-Lambert Company, Morris Plains, gyész, Denzlingen, Német Szövetségi Köztársaság New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás hidroxi-aporfin-származékok O-metilezésére 1 2 A találmány tárgya új és javított eljárás hidroxi-aporfínok O-metilezett származékainak előállítására. A metilezett származékok közül néhány új. Az aporfin vegyületek alkaloidák, melyek már régóta ismertek, és amelyek az A általános képletű 5 gyűrűs-rendszerből vezethetők le [ld. Chem. Reviews, 64,59-79 (1964)]. Ezek közül a vegyületek közül a legtöbb növényekből nyerhető, vagy részben szintézissel előállítható, és számos vegyület gyógyászatilag értékes 10 tulajdonságokkal rendelkezik, így megkísérelték, különösen izolálható természetes termékek esetében, az aporfin vázon levő szubsztituenseket kémiailag átalakítani. Az aporfin vegyületeknél leggyakrabban előforduló szubsztituensek a hidroxilcsoportok és a 15 metoxicsoportok, ennélfogva az A és D gyűrűben levő fenolos hidroxil-csoportoknak metoxicsoportokká történő átalakítása különösen fontos, mivel így gyógyászatilag hatásos aporfin-származékok állíthatók elő. Számos ezek közül a vegyületek közül új, 20 vagy — mivel ezek könnyen hozzáférhető alkaloidák - átalakíthatok oly származékokká, melyeket eddig csak nehéz körülmények között lehetett előállítani. Továbbá, a 2 337 507 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint az 25 aporfinok teljes szintézise számára előnyös, ha a benzil-tetrahidroizokinolinok gyűrűzárásának legfontosabb műveleténél a 7-helyen egy szabad hidroxilcsoport van jelen, így a fenolos hidroxilcsoportok tökéletesített metilezése nagymértékben kiegészíti a 30 megfelelő 1-metoxí-aporfin-származékok teljes szintézisét. Ha az aporfin rendszer fenolos hidroxilcsoportjait ismert eljárások alkalmazásával metilezzük, mint például az alkálifém-fenolátok átalakítását egy bázikus reakcióval, például metiljodid vagy dimetilszulfát metilezőszer segítségével végezzük, akkor a kitermelés [lásd Arch. Pharm. 249, 643 et seq. (1911)] nem kielégítő, mivel, mint ismert, az aporfin alkilezőszerek és bázis hatására éppen úgy, mint az acilezőszerek hatására [lásd Synthesis, old. 249 (1975)] az aporfinok a tetrahidropiridin-gyűrű (B) felnyílásával, nyitott szénláncú „metinek”-ké könnyen átalakulnak. A mellékreakció elkerülése céljából megkísérelték a diazometánnal történő alkilezést a lehetőség szerint semleges körülmények között végezni, azonban csak korlátozott sikert értek el. Továbbá, ennek az eljárásnak igen jellegzetes hátránya a díazometán magas toxicitása és különösen az ismert rákkeltő hatása, ezen túlmenően a diazometán erősen robbanásveszélyes, és így biztonsági okokból nagyüzemi felhasználásra nem alkalmas. Továbbá, az alkilezésnek ezzel a módszerrel történő kivitelezésénél figyelembe kell venni a reakcióidőt, amely maximálisan 29 nap, így a diazometánnal történő metilezés nagyüzemi felhasználásnál nem gazdaságos (lásd 2 337 507 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás, 13. példa). 177060
