177041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített-daunomicin-származékok előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177041 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Nemzetközi osztályozás: C 07 H 5/06 Bejelentés napja: 1977. XI. 15. (SO—1201) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1976. XI. 16. (47601/76) Közzététel napja: 1980. XII. 27. Megjelent: 1982. V. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Beinardi Luigi vegyész, Masi Paolo vegyész, Suarato Antonio vegyész, Milánó, Societa Farmaceutici Italia S.p.A., Arcamone Federico vegyész, Nerviano, Milánó, Olaszország Milano, Olaszország Eljárás 4-helyettesített-daunomicin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü új 4-helyettesített daunomicin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, ahol 5 Rí jelentése 2—4 szénatomos alkil-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy valamely (II) általános képletű fenil-alkil-csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, n értéke 1 10 R2 jelentése hidrogénatom vagy trifluoracetil-csoport. Az (I) általános képletű új vegyületek tumorgátló hatással rendelkeznek. 15 Az (I) általános képletű vegyületeket valamely (III) általános képletű új ágiikon, ahol Rj jelentése a fenti, és egy cukortartalmú reagens kondenzációjával állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek, amelyek új 20 daunomidnon-analógok, az A. reakdóvázlaton feltüntetett szintézis szerint állíthatók elő. A (IV) képletű daunomicánont klórhangyasavészterrel, bázis, például piridin jelenlétében, szobahőmérsékleten az (V) általános képletű 6,7,11-trialkoxi-kar- 25 bonil-származékává alakítjuk, ahol R* jelentése alkil-csoport. Az (V) általános képletű vegyületet alumíniumtribromiddal kezeljük alkalmas szerves oldószer, például kloroform, dfldórmetán, benzol, stb. jelenlétében, és ekkor a (VI) általános képletű 30 2 demetilezett származékot kapjuk, ahol R, jelentése a fenti, amely az egész szintézis kulcsvegyülete. A (VI) általános képletű vegyületet egy Rj-Y általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, ahol Rj jelentése a fenti, Y jelentése klór-, brőm-, vagy jódatom, bázis, például ezüstoxid, káliumkarbonát, stb. és szerves oldószer jelenlétében, 10-100 °C közötti hőmérsékleten, és ekkor a (VII) általános képletű új vegyületet kapjuk, ahol Rj és R4 jelentése a fenti. Ez utóbbi közbenső terméket gyenge szerves bázissal, célszerűen valamely szekunder aminnal, például morfolinnal, vagy metil-piperazinnal kezelve, a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol Rí és R* jelentése a fenti. Végül a (VIII) általános képletű vegyületet szervetlen bázis híg vizes oldatával végzett enyhe hidrolízissel alakítjuk az új (III) általános képletű aglikonná. A találmány szerinti (I) általános képletű, biológiailag aktív glikozi dókat úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet kondenzálószer jelenlétében 2,3,6-tridezoxi-3-trifluoraeeta m i d o4-0-trifluoracetil-alfa-L-lixopiranozil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű, 0,N- helyzetben védett glikozidot, ahol Rt jelentése a fenti, metanollal kezeljük, és a kapott, R2 helyében trifluoracetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése a fenti, kívánt esetben bázis híg oldatával az R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol Rj jelentése a fenti. 177041
