176890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- (tetrahidro-2-furil)- -5-fluoruracil 1,3-bisz(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil vagy a két vegyület elegye előállítására
MAGYAR SZABADALMI 176890 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS IÊI Bejelentés napja: 1976. XI. 26. (TA —1418) Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19 06 Elsőbbsége: Japán: 1975. XL 28. (142717/75); 1976. I. 19. (5260/76); 1976. VII. 13. (83863/76) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. XI. 28. Megjelent: 1981. XII. 31. i Feltalálók : Minami Isao vegyész, Yoshioka Yoshio vegyész, Nomura Hiroaki vegyész, Osaka, Japán Szabadalmas: Takeda Chemical Industries Ltd., Osaka, Japán Eljárás l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil, l,3-bisz(tetrahidro-2- -furil)-5fluor-uracil vagy e két vegyidet elegye előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil (az alábbiakban rövid elnevezéssel: mono-vegyület), az l,3-bisz-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracil (az alábbiakban rövid elnevezéssel: bisz-vegyület) és elegyeik előállítására. Ezek a vegyületek a gyógyászatban tumor-ellenes hatóanyagokként kerülnek alkalmazásra. Emellett a bisz-vegyület értékes közbenső termék a mono-vegyület szintézisében. A fenti mono-, illetőleg bisz-vegyület előállítására már ismeretes egy eljárás, amely szerint 5-fluor-uracilt 2-klór-tetrahidrofuránnal reagáltatnak (127 981/1974 számú japán közrebocsátási irat). A kiindulási anyagként alkalmazott 2-klór-tetrahidrofuránt ipari méretekben 2,3-dihidrofuránból állítják elő, hidrogén-klorid addicionálása útján. A fenti eljárás iparilag nehézkes kivitelezése miatt kutatásokat folytattunk oly eljárás kidolgozására, amelyben a 2,3-dihidrofurán közvetlen kiindulási anyagként alkalmazható a kívánt vegyületek előállítására. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha 5-fluor-uracilt és 2,3-dihidrofuránt megnövelt nyomáson együtt melegítünk, akkor igen jó termelési hányaddal a fenti mono- vagy bisz-vegyület vagy e két vegyületnek az elegye képződik. Azt találtuk továbbá, hogy a fenti eljárással kapott bisz vegyület, amely adott esetben a mono-vegyülettel begyben keletkezik, savmentes körülmények között lefolytatott hidrolízis útján a mono-vegyületté alakítható át. E reakciókat az (A) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárással ipari méretekben egyszerű, gyakorlatilag könnyen kivitelezhető módon állít-2 hatjuk elő a mono- vagy a bisz-vegyületet vagy ezek elegyét. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az eljárásnak az a következő lépése, amellyel a bisz-vegyületet, melyet a fenti módon állítottunk elő és amely adott esetben mono-vegyület kíséretében van jelen az előállítási reakcióelegyben, savmentes körülmények között lefolytatott hidrolízis útján a mono-vegyületté alakítjuk át és így kívánt esetben az eljárás végtermékeként tiszta mono-vegyületet kapunk. A találmány értelmében a mono- vagy bisz-vegyületet vagy azok elegyét oly módon állítjuk elő, hogy 5-fluor-uracilt 2,3-dihidrofuránnal reagáltatunk 100—250 C hőmérsékleten, zárt edényben, így az elegyet kapjuk, majd a) ha a mono- és a bisz-vegyületet külön-külön tiszta formában akarjuk előállítani, a kapott elegyből ismert módon izoláljuk az l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt, illetveaz l,3-bisz-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uracilt, vagy b) ha a tiszta mono-vegyületet akarjuk előállítani, a kapott elegyet vízzel vagy vizes alkohollal savmentes körülmények között hidrolizáljuk, vagy c) ha a bisz-vegyületet mono-vegyületté akarjuk alakítani, az elegyből elválasztott bisz-vegyületet vízzel vagy vizes alkohollal hidrolizáljuk savmentes körülmények között, így l-(tetrahidro-2-furil)-5-fluor-uraciit kapunk. A fenti eljárás során a reakcióelegy melegítését általában 100 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A mono-vegyület előállítása esetén — ha tehát azt kívánjuk, hogy a termék túlnyomó részt mono-vegyületből álljon —, az előnyös reakcióhőmérséklet 150 C és 200 GC 5 10 15 20 25 30 176890
