176774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6a, 10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-on származékok előállítására, a megfelelő cisz származékokból
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176774 Bejelentés napja: 1977. VII. 5. (El—750) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 311/80 Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1976. VII. 6. (702 807) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. XI. 28. Megjelent: 1981. XI. 30. Î Feltalál ók : Szabadalmas : Blanchard William Bevan, vegyész, Indianapolis, Eli Lilly and Company, Indiana-Ryan Charles Wilbur, vegyész, Indianapolis, Indiana, polis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6a, 10a-transz-hexahidro-dibenzo [b,d] piran-9-onszármazékok előállítására, a megfelelő cisz-származékokból 1 A találmány tárgya új eljárás 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9-on vegyületek előállítására, melynek során valamely 6a,10a-cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetií-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont egy alumínium-halogeniddel reagáltatunk közömbös szerves oldószerben. 6a,10a-cisz-dibenzo[b,d]piránnak a megfelelő transzizomerré való átalakítását először Razdan és Zitko hajtotta végre olyan módon, hogy 6a,10a-cisz-l-hidroxi-3- -n-pentil-6,6,9-trimetil-6a,7,10,10a-tetrahidro-6 H-dibenzo-[b,d]piránt a megfelelő 6a,10a-transz-6a,7,10,10a-tetrahidro-dibenzo[b,d]pirán-származékká alakították át. Ez az átalakítás úgy történt, hogy a cisz-izomert bór-tribromiddal kezelték diklór-metánban —20 °C-on 90 percig. Az izomerizációt kettőskötés-vándorlás kísérte, mivel a A9(l0) kettőskötés a A8<9) pozícióba helyeződött át. Razdan és Zitko izomerizációs reakcióját részletesebben közli a Tetrahedron Letters 4947—4950 (1960). A 6a,10a-cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9-on különbözik a Razdan és Zitko által használt kiindulási vegyülettől, mivel a C9-helyzetben ketoncsoportot tartalmaz metilcsoport helyett és teljesen telített C-gyürűt a kettőskötést tartalmazó C-gyűrű helyett. A fenti vegyületet bór-tribromiddal kezelve a Razdan és Zitko által leírt reakciókörülmények között nem képződik izolálható mennyiségű megfelelő transz-izomer. Újabban az is kiderült, hogy 5-szubsztituált rezorcinokat 1-met-2 oxi-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l,4-ciklohexadiénnel kezelve bór-trifluorid-fölösleg jelenlétében csaknem kizárólag 6a,I0a-cisz-l-hidroxi-3-szubsztituáIt~6,6-dimetiI-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]-piran-9-on képződik, anélkül, hogy a reakció körülményei között a transz-izomerré való átalakulás bekövetkezne. Újabban azt találtuk, hogy egyes 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9-onok igen fontos farmakológiai hatóanyagok, különösen szorongás és levertség kezelésére, valamint a fájdalomérzés megszüntetésére. Az ilyen transz-hexahidro-dibenzo-piranonok alkalmazását részletesen leírja a 3,928,598, a 3,944,673 és a 3,953,603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Míg a megfelelő cisz-hexahidro-dibenzo-piranonok fontos farmakológiai hatással rendelkeznek, ez az aktivitás meglepő módon valamivel nagyobb a megfelelő transz-izomerek aktivitásánál. Ezért e találmány egyik célja, hogy alkalmas módszerről gondoskodjék a cisz-hexahidro-dibenzo-piranonoknak farmakológiailag hatásosabb transz-izomerekké való átalakítására. A találmány új eljárást ad meg I általános képletű 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo-piranonok előállítására, mely képletben R 5—10 szénatomszámú alkilcsoportot jelent és ahol a 6a és a 10a pozíciójú hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek. A találmány szerinti eljárás során valamely I általános képletű 6a, 10a-cisz-hexahidro-dibenzo-piranont, ahol a 6a és a 10a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-orien-5 10 15 20 25 30 176774
