176356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin B származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LKÍRÁS 176356 * Ntatoetkóci otz tttptab : w Bejelentés napja: 1976. XII. 09. (ZA—397) Japán elsőbbsége: 1975. XII. 11. (146 903/75) C 07 H 15/22 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1980. VII. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981. VII. 31. Feltalálók: Umezawa Ha mao vegyész, Umezawa Sumio vegyész, Tokió, Tsuchiya Tsutomu vegyész, Yokohama, Japán Szabadalmas: Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaki Kenkyu Kai, Tokió, Japán Eljárás 3’,4’-didezoxi-kanamicin B származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B előállítására. A 3’,4’-didezoxi-kanamicin számos gyógyszerrel szemben rezisztens baktériumokkal szemben is erős antibakteríális hatást mutató, félszintetikus antibio- 5 tikum, amelyet széles körben alkalmaznak klinikai kezelésre (1 349 302 számú nagybritanniai szabadalmi leírás és „Journal of Antibioíica”, 24. kötet /1971/, 485. oldal). 10 A 3’,4’-didezoxi-kanamicin szerkezetét az I képlet szemlélteti. Az 1 349 302 számú, fent említett nagybritanniai szabadalmi leírás szerint oly módon védik a kiindulási kanamicin B aminocsoportjait, hogy 15 Schiff-bázis típusú csoportokká alakítják őket, majd a 3’- és 4’-helyzetben, valamint a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportokat páronként acetállá vagy ketállá alakítják. Ezután valamely alkanoil- vagy aroilcsoport segítségével átmenetileg 20 megvédik a 2”-helyzetben levő hidroxilcsoportot, majd híg sav segítségével szelektíven eltávolítják a 3’- és 4’-helyzetben levő hidroxücsoportok védőcsoportját. Ezt követően szulfonilezik a 3’- és 4’-helyzetben levő hidroxilcsoportokat, valamely alkáli- 25 fém-bromid vagy -jodid és cinkpor alkalmazásával kialakítják a kettőskötést a 3’- és 4’-szénatom között, majd hidrogénezik a kettőskötést. Ezután savas kezeléssel eltávolítják a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxücsoportok védőcsoportját, és utána a 30 2 még meglevő védőcsoportok lehasításával nyerik a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-t. A fenti módszer hátránya, hogy az amino- és a hidroxücsoportok átmeneti megvédése, majd a védőcsoportok lehasítása céljából bonyolult műveleteket keü elvégezni, és gyenge, mindössze 10%-os össztermeléssel szolgáltatja a DKB-t. A jelen találmány tárgya a DKB egy olyan szintézise, amelyben nem jelentkeznek az irodalomból ismert módszer hátrányai. A találmány tárgya továbbá egy olyan eljárás a DKB előállítására, amely kanamicin B-ből kiindulva kevesebb művelet elvégzése révén vezet DKB-hez, és jobb össztermeléssel szolgáltatja azt. A találmány tárgyának egy további részét az itt következő leírás tartalmazza. Azt találtuk, hogy a kanamicin B öt aminocsoportjának átmeneti megvédésére alkalmasak az alkü-szulfonü-, aril-szulfonü- vagy aralkü-szulfonü-típusú aminvédőcsoportok is, és e védés céljából bázis, például alkálifém-karbonát, mint például nátrium-karbonát jelenlétében valamely víztartalmú vagy vízmentes szerves oldószerben, mint például vizes dioxánban vagy vizes acetonban valamely alkü-szulfonü-, aril-szulfonü- vagy aralkü-szulfonü-halogeníddel reagáltatjuk a kanamicin B-t. Azt találtuk továbbá, hogy szelektíven megvédhetjük a fenti módon nyert penta-N-szulfonüezett kanamicin B 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxücsoportjait oly módon, hogy valamely, az 1 349 302 176356
