176136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176136 # Bejelentés napja: 1975. IX. 5. (ME—2256) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1974. IX. 6. (P 24 42 829.3) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 311/78 C 07 C 103,19 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1980. VI. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL V* / Megjelent: 1981. VII. 31. Feltalálók : dr. Rogalski Werner vegyész, dr. Kirchlechner Richard vegyész, dr. Seubert Jürgen vegyész, dr. Gottschlich Rudolf vegyész, Steinigeweg Rosmarie biológus, dr. Bergmann Rolf állatorvos, dr. Wahlig Helmut biológus, dr. Gante Joachim vegyész, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas : Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás tetraciklusos vegyületek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű tetraciklusos vegyületek — e képletben R1 és R2 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent, — és e vegyületek fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek különféle sztereokémiái konfigurációjúak lehetnek. így különösen a tetraciklin-váz: C4a és C5a szénatomjai ugyanolyan sztereokémiái konfigurációjúak lehetnek, mint a mikroorganizmusok által előállított tetraciklin-vegyületek, amelyekben a hidrogénatomok szinállásúak : ezt a konfigurációt nevezzük a csatolt rajz szerinti (la) általános képlet — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — szerinti „természetes konfigurációnak”. A C4a és C5a szénatomok azonban anti-állású hidrogénatomokat is hordozhatnak és így „nem-természetes konfigurációt” mutathatnak : az ilyen „nem-természetes” konfigurációjú vegyületeket az alábbiakban „5a-epivegyületek” elnevezéssel fogjuk megjelölni. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek „természetes” konfigurációjúak, tehát az (la) általános képletnek megfelelő konfigurációt mutatnak és a megfelelő 5a-epi-vegyületek bizonyultak előnyösebbeknek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körében. További izomeria-lehetőségek adódnak a C(4) és C(l2il) szénatomon is. Valamennyi ilyenformán lehetséges epimer vegyület az (I) általános képlet fenti meghatározásának körébe,tartozik. Az alábbiakban „6-oxa-tetraciklin” név alatt az (la) 2 általános képletben megadott sztereokémiái konfigurációjú 4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-6-oxa-naftacén-2- -karboxamid értendő. A találmány szerinti eljárással előállítható 6-oxa-tetraciklinek az ismert tetraciklinektől — vö. például H. Muxfeldt és W. Rogels, J. Am. Chem. Soc. 87, 933 (1965) — abban különböznek, hogy molekulájuk gyűrűrendszerében a 6-helyzetű metiléncsoport helyett oxigénatom áll. Ilyen, a gyűrű 6-helyzetében oxigénatomot tartalmazó tetraciklin-származékok eddig nem voltak ismeretesek. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik a szervezet által való jó elviselhetőségük mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például széles spektrumú antibakteriális hatásuk van: különösen nagy hatást mutatnak a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, mimellett a tetraciklin-rezisztens Gram-pozitív és tetraciklin-rezisztens Gram-negatív organizmusokkal szemben is hatásosak. Ezek a vegyületek e tulajdonságaik alapján gyógyszerként, különösen a baktériumos fertőzések leküzdésére alkalmas ízéles hatás-sávú antibiotikumokként alkalmazhatók \x gyógyászatban. Emellett közbenső termékként felhasználhatók további értékes gyógyhatású vegyületek előállítására is. A fenti meghatározásnak meg felelő (I) általános képletű vegyületekben R1 és R2 előnyösen hidrogénatom vagy metil-csoport lehet: különö-5 10 15 20 25 30 176136
