176074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás robbanásbiztos, tablettázható B-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex előállítására
Ma«.* \R M «'KÖZTÁRSASÁG S Z AB AD Afp I jr * leírás SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1978. XH;-19.----- lÿ--—-(Cl—Hi 76) Közzététel napja: 1980. VI. 28. -5^1.. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981. VII. 31. 176074 Nemzetközi osztályozás : A 61 K 31/21 Feltalálók: dr. Szejtli József vegyészmérnök, 40%, dr. Stadler lstvánné vegyészmérnök, 15%, Balázs Ákosné vegyésztechnikúvf 15%, dr. Dávid Ágoston gyógyszerész. 10%, dr. Nagy Gábor orvos, 10%, Remport István vegyész, 5%, dr. Budai Zsuzsanna vegyészmérnök, 5%, Budapest Szabadalmas: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Rt., Budapest Eljárás robbanásbiztos, tablettázhatól^lfclodextrin-nitroglicerin zárványkomplex előállítására 1 A találmány tárgya eljárás robbanásbiztos, tablettázható {i-ciklodextrin-nitroglicerin zárványkomplex, előállítására, amely retard hatóanyag-Ieadású gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas. Az angina pectoris kezelésére régóta használt szerves nitrátok legismertebb képviselője a niirogbcerin. Javítja a szívizom beteg területeinek a vér- és az oxigénellátását anélkül, hogy a teljes véiáram mennyiségét lényegesen befolyásolná. Tágítja a coronaria collaieralisokat. A nitroglicerin mint ismeretes veszélyes robbanó folyadék. ezért a nitroglicerint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása nem veszélytelen művelet. Az elkészült készítményekben a nitroglicerin tulajdonképpen semleges hordozóra adszorbeáltatott állapotban van jelen. A készítmények hatóanyagtartalma különösen nyitott állapotban történő tárolás esetén viszonylag gyorsan csökken. Ez a hatóanvagtartalom-csökkenés a szer alkalmazása során a kezelést bizonytalanná teszi. Minthogy a hatóanyagként nitroglicerint tartalmazó gyógyászati készítmények iránti igény nem csökken, szükség van olyan eljárásokra, amelyek lehetővé teszik ezen veszélyes hatóanyag biztonságos formulázásái. Az is ismert, hogy a nitroglicerin a szervezetben igen gyorsan lépes hatását kifejteni, és az is, hogy ez a hatás nem tartós. A betegnek gyakran kell kis mennyíségű gyóg.vs/ert bevennie, illetve nyelve alá helyeznie. A korszerű gyógy s/erformulázásokkal szemben jogos az az igény, hogy azok a bennük foglalt hatóanyagot lassan, egyenletes sebességgel (mintegy „nulladrendü reakció-176074 2 kinetikával") adják le ezzel lehetővé téve a ritkább gy ógvszerappl ik ál ást. Meglepő módon azt találtuk, hogy mindezen fenti követelménynek eleget lehet tenni oly módon, ha a ké- 5 szttményekben hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított kristályos, robbanásbiztos, tablettázható íJ-ciklodextrin-nitroglícerin zárványkomplexet alkalmazzuk az ilyen készítmények előállításánál szokásosan felhasznált töltő-, hígító-, ízjavitó- és/vagy formu- 10 iázási segédanyagokkal együtt. Már korábban is ismeretessé vált egy eljárás a nitroglicerin É-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexének előállítására [129 520/75 számú japán szabadalmi leírás]. azonban az aszerint előállítható zárványkomplex 15 nem eléggé stabil. A szabadalmi leírás szerint a termék nemcsak gyógyszerként, hanem robbanószerként is alkalmazható. Belátható, hogy egy ilyen hatóanyag gyógyszerkészítmények előállításánál nem alkalmazható előnyösen. 20 Az ismert eljárás szerint úgy járnak el, hogy vizes fi-ciklodextrin-oldathoz nitroglicerint vagy annak oldatát adagolják. A kél folyadék fázis elegyítésénél a? ismert eljárás szerint végezve a komplexképzést a nitroglicerin emulzió formájában apró cseppekként kiválik az oldat- 25 ból, és ezt a folyamatot kíséri, illetve követi a zárvánjkomplex kristályainak megjelenése. A nitroglicerin cseppek kiválása két okból is veszélyes. Egyrészt azért, men a komplexkép/ést nagy térfogatokban, ipari körülmények Között vegezve mód van arra, hogy a cstppecs- 30 kék a reaktor alján nagyobb, könnyen robbanó nitro-
