175846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175846 JÉá Bejelentés napja: 1978. XII. 14. (TO 1091) Nemzetközi osztályozás: Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: C 07 D 417/12 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI 1977. XII. 16. (P 27 56.113,3) Közzététel napja: 1980. IV. 28, HIVATAL Megjelent: 1981. VI. 30. Feltalálók : dr. Trummlitz Günter vegyész, dr. Engel Wolfhard vegyész, dr. Seeger Ernst vegyész, dr. Engelhardt Günther farmakológus orvos, Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas: Dr. Karl Thomae Gmbh., Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás új 4-hidroxi-2 H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,ldioxidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 4-hidroxi-2H-1.2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidok, valamint szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik és az ezeket tartalmazó j gyógyszerkészítmények előállítására. A szerves bázisokkal alkotott sók közül az N-metil-D-glukaminsóknak különös jelentőségük van, mivel ezek injekciós oldatok előállításához jól felhasználhatók. Az I általános képletben Iq Rí hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot, R2 metil-, etil- vagy n-propilcsoportot és Y hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, metil- vagy metoxicsoportot jelent. Az 1 943 265 számú német szövetségi köztársasági ^ nyilvánosságrahozatali irat olyan 3,4-dihidro-2H-l,2- -benzotiazin-l,l-dioxidokat ismertet, amelyek az I általános képletű vegyületekhez hasonlók. Meglepő módon azonban kiderült, hogy az I általános képletű vegyületek a gyulladásellenes hatás és az elviselhetőség tekintetében még az említett közleményekben leírt, szerkezetileg leg- 20 közelebb álló vegyületet is lényegesen felülmúlják. Az I általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő : a) Az összes I általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy II általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2- 25 -benzotiazin-1 ,l-dioxid-3-karbonsav-származékot — ebten a képletben X nukleofil kicserélhető csoportot, különösen 1—8 szénatomos alkoxicsoportot, összesen 7—• 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxicsoportot, feniloxicsoportot, halogénatomot, szabad aminocsoportot, 30 175846 2 1—8 szénatomos alkilamino-csoportot, 3—10 szénatomos cikloalkilamino-csoportot, összesen 7—10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilamino-csoportot vagy anilinocsoportot jelent, és R, és Y a fenti jelentésűek — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — reagáltatunk. A II általános képletű karbonsavészter reakcióját a III általános képletű aromás aminnal alkalmas iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban, xilolban, klórbenzolban, o-diklórbenzolban, tetrahidronaftalinban; dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban, hexametil-foszforsavtriamidban, vagy éterekben, így dimetoxietánban, dietilénglikol-dimetiléterben, difeniléterben vagy közvetlenül az amin feleslegében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 60 és 200 °C között lehet, de ha a II általános képletben X alkoxicsoportot jelent, akkor 20 és 180 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen toluolban vagy xilolban az oldószer forráspontján reagáltatunk, és ha a II általános képletben X alkoxi-, fenilalkoxi- vagy feniloxicsoportot jelent, akkor a reakció során keletkezett alkoholt vagy fenolt azeotrop desztillálással vagy például molekulaszűrővel töltött Soxhlet-extraháló készülék alkalmazásával visszafolyatás közben forralva távolítjuk el. A termék a reakciókeverékből közvetlenül kikristályosodik, vagy vízzel elegyíthető oldószerek alkalmazása esetén víz hozzáadásával választjuk le a terméket. Ha a II általános képletben X aminocsoportot vagy a fentiek szerint szubsztituált aminocsoportot jelent, akkor a reakciókeverékhez elő-
