175799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új az alfa-aminocsoporton arilszulfonilcsopttal htt L-argininamidok és sóik előállítására
175799 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1976. XII. 8. Elsőbbségei : Amerikai Egyesült Államok : 1975. december 9. 1976. január 5. 1976. január 14. 1976. január 28. 1976. február 6. 1976. február 10. 1976. március 24. 1976. augusztus 11. 1976. szeptember 14. 1976. szeptember 30. Közzététel napja: 1980. IV. 28. Megjelent: 1981. VII. 31. (638 985), (646 522), (649 219), (653 217), (656 014), (656 870), (669 743), (713 486), (723 474), (728 051) (MI—604) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 143/78 C 07 D 227/02 C 07 D 307/02 C 07 D 269/00 C 07 D 283/00 C 07 D 319/14 C 07 D 3Q7/ÎU / vv Feltalálók : Okamoto Shosuke vegyész, Kobe-shi, Hyogo, Kikumoto Ryoji vegyész, Machida-shi, Tokió, Tamao Yoshikuni vegyész, Yokohama-shi, Kanagawa, Ohkubo Kazuo vegyész, Machida-shi, Tokió, Tezuka Tohru vegyész, Yokohama-shi, Kanagawa, Tonomura Shinji vegyész, Tokió, Hijikata Akiko vegyész, Kobe-shi, Hyogo, Japán Szabadalmas : Mitsubishi Chemical Industries Limited, Tokió és Okamoto Shosuke vegyész, Kobe-shi, Hyogo, Japán Eljárás az «-aminocsoporton arilszulfonilcsoporttal helyettesített L-argininamidok és sóik előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új N1 2-arilszulfonil-L-argininamidok és ezek gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítására, amelyek különösen értékesek kiváló trombózisellenes hatásuk és kis toxicitásuk miatt. Az elmúlt időkben több próbálkozás történt trombó- 5 zis kezelésére alkalmas új és előnyös vegyületek előállítására. Az N2-(p-toIuolszulfoniI)-L-arginin-észtereket olyan típusú vegyületeknek találták, amelyek hatásosak vérrögök képződésének meggátlására (3 622 615 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi le- 10 írás). Azon vegyületek egyik csoportját, amelyeket különösen alkalmasnak találtak kifejezetten specifikus trombin-inhibitorokként trombózis gátlásához, az N2-danzil-L-arginin észterei és amidjai alkotják. 15 Az új N2-arilszulfonil-L-arginin-amidoknak szintén trombózisellenes hatásuk van, és az N2-danzil-L-arginin-észterekkel vagy amidokkal összehasonlítva azonos relatív hatásosság esetén még alacsonyabb toxicitásuk is van. 20 A találmány szerint előállított vegyületek az I általános képletű N2-arilszulfonil-L-arginin-amidok és gyógyászatiig elfogadható sóik — ebben a képletben R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Rí jelentése 2—10 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos 25 alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-, 2—6 szénatomos alkiltio-alkil-, 2—6 szénatomos alkil-szulfinil-alkil-, 1—6 szénatomos hidroxi-alkil-, 3—10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-, 7—12 szénatomos fenil-alkil-, 8—12 szén- 30 2 atomos a-karboxi-fenil-alkil-, 3—8 szénatomos ciklo-alkil-, 4—10 szénatomos cikloalkil-alkil-, 3- -tetrahidro-furil-metil- vagy 3-furil-metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-, 7—10 szénatomos fenil-alkilvagy 5-indanil-csoport, és n értéke 1,2 vagy 3 ; (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, 2— 6 szénatomos alkoxi-alkil-, 2—6 szénatomos alkiltio-alkil-, 2—6 szénatomos alkilszulfinil-alkil-, 1—6 szénatomos hidroxi-alkil-, 3—10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-, 7—12 szénatomos fenil-alkil-, 8—12 szénatomos a-karboxi-aralkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 4—10 szénatomos cikloalkil-alkil-, 3- tetrahidro-furil-metil- vagy 3-furil-metil-csoport, R4 jelentése 1—5 szénatomos alkil-, karboxil-, 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben legalább egy 1—4 szénatomos alkil- és/vagy . 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—10 szénatomos alkil-csoport, és m értéke 0 vagy 1, (c) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése olyan —COORg csoport, amelyben Rg jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. 175799
