175655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív n-terc-butoxikarbonil-o-benzil-szerin és n-terc butoxikarbonil-o-benzil-treonin valamint diciklohexil-ammóniumsóik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175655 SZOLGALATI TALÁLMÁNY lllll Bejelentés napja: 1977. V. 18. (RE—614) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/30 Közzététel napja: 1980. III. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981. III. 31. Feltalálók : Szabadalmas : Hevér Imre oki. vegyész, 90%, Reanal Finomvegyszergyár, dr. Pálmai György oki. vegyészmérnök, 10%, Budapest Budapest Eljárás optikailag aktív N-terc-butoxikarbonil-O-benzil-szerin és N-terc-butoxikarbonil-O-benzil-treonin, valamint diciklohexilammóniumsóik előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív N-terc-butoxikarbonil-O-benzil-szerin (általánosan elterjedt rövidítéssel: BOC-O-benzil-szerin), optikailag aktív N-terc-butoxikarbonil-O-benzil-treonin (általánosan elterjedt rövidítéssel : BOC-O-benzil-treonin) és e vegyületek diciklohexilammóniumsóinak előállítására. A peptidszintézisekben használt BOC-O-benzil-L-szerint és BOC-O-benzil-L-treonint a racém aminosav valamely származékának kémiai vagy enzimes rezolválása után kapott, optikailag aktív vegyidet benzilezésével állítják elő. A J. Org. Chem. 35, 1960 (1970) közleményben ismertetett eljárás szerint a BOC-L-szerint vagy BOC-L-treonint fémnátrium jelenlétében, folyékony ammóniában benzilbromiddal reagáltatják. Az eljárás hátránya, hogy nehezen kezelhető reakcióközeget igényel, és a BOC-O-benzil-L-szerint 45%-os, a BOC-O-benzil-L-treonint pedig mindössze 6%-os hozammal szolgáltatja. A J. Org. Chem. 41, 2352 (1976) közlemény szerint a BOC-L-szerint, illetve a BOC-L-treonint dimetilformamidos közegben, nátriumhidrid jelenlétében benzilbromiddal benzilezik. Noha a reakcióközeg ebben az esetben az előzőnél könnyebben kezelhető, az eljárás nem biztosít megfelelő hozamot; ebben az esetben ugyanis a BOC-O-benzil-L-szerint 57%-os, a BOC-O-benzil-L-treonint pedig 14%-os hozammal kapják. A 76 29 456 sz. japán nyilvánosságrahozatali irat (Chem. Abstr. 85, 108 981 q) az előzőeknél előnyösebb eljárást ismertet optikailag aktív BOC-O-benzil-szerin, illetve optikailag aktív BOC-O-benzil-treonin előáll! tá-2 sára. Az eljárás szerint az optikailag aktív BOC-szerint, illetve BOC-treonint aprotikus poláros oldószerben, például dimetilformamidban, alkálifémhidroxid (például nátriumhidroxid) jelenlétében benzilhalogeniddel benzilezik, majd a kapott alkálifémsóból felszabadítják a kívánt terméket. Ezzel az eljárással a BOC-O-benzil-L-szerint 85%-os, a BOC-O-benzil-L-treonint pedig 28%-os hozammal kapják. Ez az eljárás tehát a BOC-O-benzil-L-szerint kielégítő hozammal szolgáltatja; BOC-O-benzil-L-treonin esetén azonban a hozam csekély. További hátrányt jelent, hogy ha ezeket a vegyületeket a peptidkémiai szintézisekben közvetlenül felhasználható diciklohexilammónium-sókká kívánják alakítani, ehhez külön sóképzési lépésre van szükség. Az idézett szabadalmi bejelentés példái szerint a sóképzés körülbelül 90%-os hozammal megy végbe; így a BOC-O-benzil-L-szerin diciklohexilammóniumsója a kiindulási BOC-L-szerinre vonatkoztatva már csak 77%-os hozammal állítható elő. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel a peptidkémiai szintézisekben közvetlenül felhasználható, optikailag aktív BOC-O-benzil-szerin-diciklohexilammóniumsót, illetve optikailag aktív BOC-O-benzil-treonin-diciklohexilammóniumsót közvetlenül, egyszerű technológiával és az ismert eljárásoknál jobb hozammal állíthatjuk elő, és a kapott sókból egyszerű eljárással és jó hozammal alakíthatjuk ki a megfelelő, optikailag tiszta savakat. A találmány alapja az a felismerés, hogy ha az optikailag aktív BOC-aminosavak (tehát BOC-szerin vagy 5 10 15 20 25 30 175655
