175652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-piroglutamil -L-hisztidin -származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175652 ŐI Bejelentés napja: 1976. III. 8. (RE—580) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 Elsőbbsége: Nagy-Britannia: 1975. III. 8. (10 144/75) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. III. 28. Megjelent: 1981. III. 31. Feltalálók : Szabadalmas : Morgan Barry Arnold kutató vegyész, Hull, North Reckitt and Colman Products Humberside, Limited, London, Nagy-Britannia Schafer Derek John kutató vegyész, Harpenden, Hertfordshire, Nagy-Britannia Eljárás L-piroglutamil-L-hisztidin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű L-piroglutamil-L-hisztidin-származékok — ahol R a prolilcsoport L- vagy DL-konfigurációjú, jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 hidrogénatomot vagy ciklohexilcsoportot jelent, és R4 jelentése hidrogénatom —, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az I általános képletű vegyületek az L-piroglutaminsav és az L-hisztidin aminosavak származékai, és előrebocsátjuk, hogy az I általános képletű vegyületekben a hisztidil- és a piroglutamilcsoport mindig L-konfigurációjú. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek egereken az úgynevezett rezerpin hipotermia módszerrel [Askew, B. M. : Life Sci„ 10, 725 (1963)] vizsgálva antidepresszív hatásúak és így feltételezhetően depresszió kezelésére hasznosíthatók gyógyászatilag. Tekintettel arra, hogy az I általános képletű vegyületek szerkezete kémiailag rokon a hipotalamusz által kiváltott TRH- hormonnal (tirotropint kiválasztó hormon), azaz az L-piroglutamil-L-hisztidil-L-prolinamiddal, várhatóan a TRH-hoz hasonló hatást fejtenek ki a hipofízisre. Az I általános képletű vegyületek valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozó* vagy hígítóanyaggal 2 és/vagy segédanyaggal összekeverve önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános kép- 5 letű L-hisztidin-származékot — ahol R jelentése az I általános képletnél megadott, A és Y pedig védőcsoportokat vagy peptidkötés létesítésére reakcióképes csoportokat jelentenek — először valamely III általános képletű vegyülettel — ahol B hidrogénatomot vagy védő- 10 csoportot jelent, X jelentése pedig peptidkötés létesítésére reakcióképes csoport — vagy valamely IV általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az I általános képletnél megadott — reagáltatunk, majd a kapott dipeptidet a védőcsoport adott esetben végzett 15 eltávolítása vagy peptidkötés létesítésére reakcióképes csoporttá való alakítása után a másik vegyülettel (azaz a III és a IV általános képletű vegyület közül azzal, amellyel a II általános képletű vegyületet nem reagáltattuk) reagáltatjuk, és végül az adott esetben jelenlevő 20 védőcsoportokat lehasítjuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítása során közelebbről célszerűen úgy járunk el, hogy a peptidkötések kialakítására ismert valamelyik módszerrel valamely II általános képletű vegyületet — ahol R jelen- 25 tése az I általános képletnél megadott, A hidrogénatomot és Y védőcsoportot, például 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol X peptidkötés létesítésére reakcióképes csoportot, például hidroxil-, helyettesített 30 fenoxi- (azaz például 4-nitro-fenoxi-, triklór-fenoxi- vagy 175652
