175629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékokat és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175629 JBEIL Nemzetközi osztályozás : Bejelentés napja : 1976. XII. 10. (MA—2838) C 07 D 401/06 Elsőbbsége: Franciaország: 1975. XII. 12. (75 38051) np^7Ínos Közzététel napja: 1980. III. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981. II. 28. Feltalálók : Szabadalmas : Champseix Alain mérnök, Limours, MAR-PHA Société d’Études et d’ dr. Gueremy Claude mérnök, Houilles és Exploitation de Marques, Párizs, Le Fur Gérard gyógyszerész, Villeneuve la Garenne, Franciaország Franciaország Eljárás indol-származekok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új indol-származékok, és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A képletben R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- 5 csoportot vagy 1—2 szénatomos alkilrészt tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent, X jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, előnyösen klór-, fluor- vagy brómatom. A jelentése —CO- vagy —CH2-csoport, n értéke pedig 1 vagy 2, 10 azzal a kikötéssel, hogy ha A jelentése —CH2-csoport és n értéke 1, akkor X hidrogéntől eltérő csoportot jelent. E vegyületek értékes farmakológiai hatásuknál fogva alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyeket a szerotoninerg rendszer zavarai okoznak. Megfigyeltük 15 továbbá, hogy ezek a vegyületek szedatív hatástól mentes szorongáscsillapító hatást fejtenek ki. így e vegyületek pszichotrop hatású, különösképpen pedig antidepressziós hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. 20 Az I általános képletű vegyületekhez hasonló vegyületek ismertek [J. I. de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 3 (1) (1966) 67—69, 1693 M számú francia gyógyszerszabadalmi leírás és 1 126 245 számú brit szabadalmi leírás], E vegyületek közül néhányat közbeeső termék- 25 ként hasznosítanak analgetikus hatású vegyületek előállítására, e vegyületek gyógyászati hatását azonban mindeddig nem figyelték meg. Az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése —CH2-csoport, olyan I általános képletű vegyü- 30 175629 Jetek redukciójával állíthatjuk elő, ahol A jelentése —CO-csoport, és n és X jelentése megfelel a fenti kikötésnek. Redukálószerként használhatunk hidrazint egy alkálifém-hidroxid, mint nátriumhidroxid jelenlétében, vagy egy fémhidridet, így nátriumbórhidridet, káliumbórhidridet, lítiumbórhidridet vagy lítium-alumínium-hidridet, vagy valamely komplex hidridet, így például nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet, vagy diboránt. Az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése —CO-csoport, és R hidrogénatomot jelent, két lépésben állíthatjuk elő a mellékelt reakcióvázlat szerint. a) lépés A II általános képletű Grignard-reagenst, ahol X' halogénatomot jelent, a megfelelő indolból készíthetjük egy alkil-magnézium-halogeniddel, mint metil-magnézium-halogeniddel, egy éter, mint dietiléter jelenlétében, amikoris a reakciót általában az oldószer forráspontján hajtjuk végre. Az ily módon kapott és 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre lehűtött oldathoz egy III általános képletű savkloridot adunk, amelynek képletében B egy a piperidin-csoportot védő csoportot jelent. Ez bármely olyan csoport lehet, amely R. A. Boissonas „Advances in Organic Chemistry” című könyvének 159. oldalán (Interscience, 1963) ismertetve van, így lehet például benziloxikarbonil-csoport. A III általános képletű sav-
