175592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-/D-alfa-formiloxo-alfa-fenilacetamido/-3-/1-metil-H-tetrazol-5-il-tiometil/-cef-3-ém-karbonsav-nátiumsó uj, kristályos alakjának előállítására
MAGYAR SZABADALMI 175592 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1976. IV. 9. (El—673) C 07 D 501/44 Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1975. IV. 11. (567 324) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja : 1980. III. 28. Megjelent: 1981. II. 28. Feltaláló: Szabadalmas: Yang Kuo Shang vegyész, Indianapolis, Indiana, Eli Lilly and Company, Indianapo-Amerikai Egyesült Államok lis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a 7-(D-oc-formolixi-«-fenilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-ém-4-karbosav-nátriumsó új, kristályos alakjának előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a 7-(D-oc-formiloxi-a-fenilacetamido)-3-(l-metil-ÍH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3- -ém-4-karbonsav-nátriumsó új, kristályos alakjának az előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az O-formil-cefamandol-nátriumsó stabilis, nem szolvatált és nem hidratált kristályos alakjának az előállítására. A 3 641 021 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a cefamandolként ismert 7-D-mandula-savamido-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazoI-5-tiometil)-cef-3- -ém-4-karbonsav antibiotikumot és annak gyógyászatiig elfogadható sóit, például a nátriumsóját írták le. Ez az antibiotikum nagyon hatásosan alkalmazható mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív mikroorganizmusok növekedésének szabályozására, és a Grampozitív és Gram-negatív patogén mikroorganizmusok által kiváltott fertőző megbetegedések kezelésére használható. Ezt az antibiotikumot mint szabad savat vagy nátriumsót nagyon nehéz stabilis, gyógyászati készítmények elkészítésére alkalmas száraz alakban előállítani. Az antibiotikum nátriumsójának O-formil-észter származékát azonban, amelyet nátrium-O-formil-cefamandolnak nevezünk, gyógyászati készítmények előállítására alkalmas kristályos alakban kapjuk. Ezt a származékot, a 7-(D-a-formiloxi-o:-fenilacetamido)-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsót a fenti szabadalmi leírásban a cefamandol előállítására alkalmas közbenső termékként írták le. Az O-formil-észter származék in vitro vizsgálva ugyanúgy gátolja a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganiz-2 musok növekedését, mint a cefamandol. Az O-formil-cefamandollal végzett in vivo kísérletek azt szemléltetik, hogy az észter jelentős mértékben hidrolízist szenved, ekkor cefamandol keletkezik. így az O-formil-észter olyan kristályos alakot nyújt, amely terápiás célra felhasználható készítmények előállítására alkalmas. A nátrium-O-formil-cefamandolnak nevezett 7-(D-a-formiloxi-oc-fenilacetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó az I képletnek felel meg. Az antibiotikum nátriumsóját eddig két azonosítható kristályos alakban állították elő. Ezek közül az első az oc-alak, amely 184—185 °C-on olvad és szolvatált (aceton) kristályos alak. A második kristályos alak, a fi-alak körülbelül 165 °C-on olvad és hidratált alak. Ezek a kristályos formák nem használhatók gyógyászati készítmények előállítására elsősorban azért, mert mindkettő viszonylag nagy affinitást mutat a légköri nedvességgel szemben, ez szilárd állapotban instabilitáshoz vezet. A nedvességgel szembeni affinitásán túlmenően az a-alak acetonnal szolvatált. Az aceton nem kívánatos szennyezés parenterális gyógyászati készítményekben. Nem vezettek kielégítő eredményre az aceton eltávolítását célzó kísérletek a kristályosodás visszaszorításával. Az O-formil-cefamandol-nátriumsó találmány szerinti eljárással előállítható új kristályos alakja a y-alak. A y-alakot színtelen, fehér szilárd anyag alakjában kapjuk, amely a polarizáló mikroszkóp alatt kis, kettős törésű tűk alakjában jelenik meg. A találmány értelmében a 7-(D-a-formiloxi-a-fenilacetamido)-3-(l-metil-5 10 15 20 25 30 175592
