175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
MAGYAR NSPKOZTARSASAG SZABADALMI LEÍRÁS 175418 k Nemzetközi osztályozás: Cjjjp Bejelentés napja: 1975. VI. 16. (SI-1472) Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1974. VI. 18. (26864/74) CO 7 D 237/20, C0 7C 93/06. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1980.1. 28. HIVATAL Megjelent: 1981.11.28. Feltalálók: Szabadalmas: Coates William John, kutató vegyész, Welwyn Garden City, Roe Anthony Maitland, Smith Kline and French kutató vegyész, Hatfield, Slater Robert Antony, kutató vegyész, Letchworth, Laboratories Limited, Taylor Edwin Michael, kutató vegyész, Welwyn, Nagy-Britannia Welwyn Garden City, Hertfordshire, Nagy-Britannia Eljárás farmakológiailag aktiv 1 . A találmány tárgya farmakológiailag hatásos vegyületek, különösen 0-adrenerg végkészülék-blokkoló (szimpatikus beidegzést gátló) és értágító hatású, bizonyos szubsztituált fenil-hidrazino-piridazinok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek I általános képletűek, ahol az OH I Rí az OCH2CHCH2 NHRs oldallánchoz orto-helyzettől eltérő helyzetben van, és jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú alkilcsoport, fluorvagy klóratom, kisszénatomszámú alkoxi- vagy kisszénatomszámú alkeniloxicsoport, Rs izopropil- vagy terc-butil-csoportot jelent. A szabadalmi leírásban és az igénypontokban a „kisszénatomszámú alkil”-, „kisszénatomszámú alkoxi-” és „kisszénatomszámú alkeniloxi-”-csoport alatt legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-, alkoxi- és alkeniloxicsoportot értünk, melyek — ahol erre lehetőség van - elágazó szénláncúak. Az egyik előnyben részesített vegyületcsoport esetében R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot, fluor-, klóratomot vagy metoxicsoportot jelent. Egy másik előnyben i részesített vegyületcsoportbán Rí allil-oxi-csoportot jelent. A találmány szerint előállított, különösen előnyben részesített vegyületek például a következők: piridazin-származékok előállítására 2 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-6-hidrazino-piridazin, 3-[2<3-terc-b util -amino-2-hidroxi-propoxi}4-me til-fenil ]-6-hidrazino-piridazin, 5 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil ]-6-hidrazino-piridazin, 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-6-fluor-fenil]-6-hidrazino-piridazin, 3-[4-acetamido-2-(3-butil-anüno-2-hidroxi-propoxi)- 10 -fenil ]-6-hidrazino-piridazin, A találmány szerint előállított vegyületek optikai izomerek alakjában fordulnak elő, közülük előnyben részesítjük az S-abszolút konfigurációt. Az I általános képletű vegyületek racém keverékei 15 szokásos módszerekkel választhatók szét, mint optikailag aktív savakkal képezett sók átkristályosításával, de előnyösen az 5 és a 14 általános képletű közbenső vegyületek izomeijeit hidrazino-piridazinokká történő átalakításuk előtt választjuk szét. 20 Az I általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatók elő. A reakcióvázlatban R, ugyanazt jelenti, mint az I általános képletben, vagy az illető szubsztituens védett származéka vagy prekurzora is lehet. 25 Az 1. reakcióvázlatban a 2. általános képletű fenil-dihidropiridazinont - ahol R, és R5 az I általános képletre megadott jelentésű — acilezve 3 általános képletű vegyületet kapunk, ahol az oldallánc hidroxil- és aminocsoportjai védettek. Alkal- 30 más acilcsoport az acetilcsoport, melynek bevezeté-175418
