175167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroergotamint és etilefrint tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175167 £ Bejelentés napja: 1977. V.16. (SA-3035) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1976. V. 17. (P 26 21 906.7) Nemz«kozi osztályozás: A 61 K 31/48 A 61 K 31/135 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1979. X.27. . *y\ n ' » » TALÁLMÁNYI »* HIVATAL Megjelent: 1981. június 1. Feltalálót k) : Szabadalmas : dr. Bühlmann Hans, állatorvos, Sandoz AG„ Bázel, Svájc dr. Welzel Dieter, orvos, Nürnberg, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás dihidroergotamint és etilefrint tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására 1 A találmány tárgya eljárás dihidroergotamin gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sója és etilefrin gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sója keverékét, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozó- és töltőanyagot tartalmazó szinergetikus, új gyógyászati készítmény előállítására. A leírásban a dihidroergotamin, illetve etilefrin meghatározás alatt gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat értjük. Gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóknak azokat tekintjük, amelyeknek nem lényegesen nagyobb a toxicitásuk, mint a szabad bázisoké. Például ilyen só a dihidroergotamin metánszulfonátja, maleátja vagy tartarátja, és az etilefrin hidrokloridja és szulfátja. Az etilefrin (m-hidroxi-a-etilaminometil-benzilalkohol) ismert adrenergiás hatású vegyület [J. Pharm. Soc. Japan 74. 318 (1954)] A dihidroergotamin ismert érszűkítő hatású vegyület [Helv. Chim. Acta 26,2070 (1943)[. ^ Gyógyászati szempontból elfogadható higítószerek és hordozóanyagok például a sztearinsav, magnéziumsztearát és talkum; töltőanyagok, például a tejcukor és a kalciumkarbonát; szétesést elősegítő anyagok, például a keményítő és alginsav, valamint ízesítő- és színezőanyagok. A találmány szerinti gyógyászati készítményben a dihidroergotamin gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának és az etilefrin gyógyászatilag elfogadható sójának aránya a napi adagra vonatkoztatva 0,5-5 mg dihidroergotamin: 5-50 mg etilefrin. A találmány szerinti gyógyászati készítmény előállításának egyik módszere az, hogy a dihidroer-2 gotamint polivinilpirrolidonnal szilárd anyaggá dolgozzuk fel, és ezt etilefrinnel összekeverjük. Ennél a műveletnél az etilefrin a gyógyászatilag elfogadható adalékokkal, például tejcukorral, keményítővel és 5 zselatinnal együtt előnyösen granulátum formájában alkalmazandó. A gyógyszerkeverék előállításának egy másik előnyös módszere szerint a két komponens egyikét egy vagy több gyógyászatilag elviselhető adalékanyaggal 10 együtt granulátummá alakítjuk, és ezután keverjük össze a másik komponenssel. Az első változatot előnyösen úgy végezzük, hogy a dihidroergotamint polivinilpirrolidonnal összekeverjük. A polivinilpirrolídon egyenesláncú poli-(N- 15 vinil-2-pirrolidon), amelynek közepes molekulasúlya 10.000-100.000, előnyösen 11.500-40.000, különösen 25.000. A keverékhez adott esetben gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat is adunk, például nedvesitőszereket, amilyen a polietilénglikol-zsírsav>0 észter, elsősorban nolietilénglikol-sztearát, valamint stabilizátorokat, például savakat, különösen metán szulfonsavat, maleinsavat és borkősavat, amelyekkel a keverék pH-ját 7 alatti értékre, előnyösen 4-5 körül állítjuk be. A dihidroergotamin és a polivinil'5 pirrolidon súlyaránya célszerűen 1:30, előnyösen 5:15. A keveréket megfelelő oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, amilyen a metanol vagy etanol, magasabb hőmérsékleten, cél- 0 szerűen 30 és 80ÜC között, előnyösen 40 és 70°C között feloldjuk. Teljes oldódás után (az oldat víztiszta) az oldószert 50 és 80°C közötti hőmér-
