175154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-szelektív mono-N-alkilezésére
MAGYAR SZABADALMI 175154 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1977. V. 26. (RI-637) C 07 D 295/02, 295/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1979. XI. 28. • .♦ i HIVATAL Megjelent: 1980. XI. 29. t Feltalálók: Szabadalmas: Dr. Felméri József oki. vegyészmérnök, 20%, Jäger Sándor oki. vegyészmérnök. Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT., 20%, Németh Sándor oki. vegyészmérnök, 20%, Lenkefi Zoltánné élelmezésipari Budapest technikus, 15%, Dr. Benke Béla oki. vegyészmérnök, 10%, Dr. Szporny László orvos, 10%, Juhász Sándor vegyésztechnikus, 5%, Budapest Eljárás a piperazin szelektív mono-N-alkilezésére 1 A találmány tárgya eljárás a piperazin szelektív mono-N-alkilezésére. A találmány értelmében az I általános képletű alkilpiperazinokat és azok sóit állítjuk elő, ahol R olyan alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több 5 szubsztituenssel, így fenil-csoporttal, halogénezett fenilcsoporttal, és/vagy alkilfenU-csoporttal lehet helyettesítve. Ismeretes, hogy számos aszimmetrikusan szubsztituált piperazin gyógyászati hatású. így például az 10 1 -(o-metoxi-fenil)-4-(3-metoxipropil)-piperazin, az l-(p-klór-difenil-metil)-4-metil-piperazin, az 1-benzhidril-4-metil-piperazin, az l-(p-klórdífenilmetil)-4- -(m-metilbenzil)-piperazin, az 1 -transz-cinnamil-4- -benzhidril-piperazin és az l-p-terc-butil-benzil-4- 15 -(p-klórdifenilmetil)-piperazin antihisztamin és az 1- -[2-(o-klórdifenil-metoxi)-etil]-4-(o-metilbenzil)-piperazin antikolinerg hatású. Ezek kereskedelmi forgalomban levő, fontos gyógyszerek hatóanyagai. Szubsztituált piperazin-származékok előállítására 20 több eljárás ismert az irodalomból. Az aszimmetrikusan szubsztituált piperazin-származékok előállításakor a problémát mindig az első szubsztituens bevitele, azaz a monoszubsztituált piperazin-származék szelektív előállítása jelenti. Közvetlen alkilezés- 25 sel a monoszubsztituált származékok előállítása meglehetősen nehéz, mert a reakcióban mindig keletkezik diszubsztituált származék még akkor is, ha a piperazint feleslegben alkalmazzák [Elderfield, R. C.: Heterocyclic compounds, 6. kötet, (1957)], 30 2 és ez csak nehezen távolítható el a termékből. Ezért például úgy járnak el, hogy a piperazingyűrű egyik nitrogénatomját acilezik, ezután a másik nitrogénatomot alkilezik, végül az acilcsoportot hidrolízissel eltávolítják [Hamlin és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 71., 2731. (1949)]. Mono-alkil-piperazin N,N’-diszubsztituált piperazin-származékokból is előállítható, ha az egyik szubsztituens aromás és a másik alkilcsoport, ekkor az aromás csoportot nitrozálják, majd dezarilezik, így a megfelelő N-mono-alkil-piperazinokhoz jutnak (752 331 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). A benzhidril-piperazint az irodalom szerint (C.A. 51, 9717a) oly módon állítják elő, hogy N-karbetoxi-piperazint xilolos oldatban benzhidrilbromiddal reagáltatnak nátriumkarbonát jelenlétében, majd az így kapott terméket lúgos hidrolízisnek vetik alá. A monoszubsztituált vegyületek egy további előállítási módja szerint nem utólag alkilezik a piperazingyűrűt, hanem magát ezt a gyűrűt szintetizálják úgy, hogy a gyűrűzáráskor a kívánt szubsztituens már rajta legyen [Tkaczynski T., Acta Pólón. Pharm. 23(1)., 15-18. (1966)]. A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy rövid reakcióidő alatt, jó kitermeléssel, tiszta, díszubsztituált származéktól gyakorlatilag mentes N-monoszubsztituált piperazin-származékok állíthatók elő feleslegben levő piperazin vizes lúgos 175154
