175101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandinok és prosztaglandin-szerű vegyületek előállítására

MAGYAR

SZABADALMI

175101

NÉPKÖZTÁRSASÁG

LEÍRÁS

ÆÊL

Nemzetközi osztályozás:

fBy

Bejelentés napja: 1976. VII. 30. (IE-751)

C 07 C 177/00

Elsőbbsége: Nagy-Britannia: 1975. VII. 30. (31928/75),

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

Közzététel napja: 1979. XI. 28.

HIVATAL

Megjelent: 1981. II. 28.

Feltaláló: Szabadalmas:

Robinson Graham Ernest vegyész, Macclesfield, Imperial Chemical Industries

Cheshire, Nagy-Britannia Limited, London, Nagy-Britannia

Eljárás prosztaglandinok és prosztaglandin-szerű vegyületek előállítására

1

Találmányunk a PGF-sorba tartozó prosztaglandinok és bizonyos szintetikus analógjaik új kémiai előállítási eljárására vonatkozik.

Az (I) általános képletű enol-laktonok (ahol R1 jelentése prosztaglandinok vagy prosztaglandin-szerű vegyületek alsó oldalláncának C16 szénatomja és annak a kémiai irodalomban leírt, ismert további része és R2 jelentése tetrahidropiran-2-il-, tri-( 1 -4 szénatomos-alkil)-szilil-, tribenzilszilil- vagy trifenilszililcsoport) 1 510 476 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásunkból és más megfelelő külföldi szabadalmi bejelentésekből mint a (II) általános képletű enonoknak túlnyomórészt a (III) általános képletű a-diolokhoz vezető sztereoszelektív redukciójánál képződő közbenső termékek ismertek; e származékok (IV) általános képletű ismert hasznos prosztaglandin-analógok előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók.

A (IV) általános képletű prosztaglandin-analógok szintézise általában oly módon történik, hogy egy (I) általános képletű enol-laktont egy (III) általános képletű a-diollá hidrolizálnak, melyet az (V) általános képletű bisz-(tetrahidropiranil-éter) alakjában megvédenék. A lakton-gyűrűt di-izobutü-alumíniumhidriddel redukáljuk, a kapott (VI) általános képletű laktolt erős bázis jelenlétében (4-karboxi-butil)-trifeniI-foszfóniumsóval reagáltatják, majd a kapott (VII) általános képletű védett prosztaglandin-analógból a védőcsoportokat eltávolítják. A kívánt sztereo-szelektív redukció primer termékének — az (I) általános képletű enol-laktonnak — a kívánt (IV) általános képletű vég-175101

2

termékké történő átalakítása tehát legalább öt eljáráslépésből álló szintézissel történik. Ezt a szintézissort az A-reakciósémán tüntetjük fel; a képletekben R1 a fenti jelentésű és THP jelentése tetrahidropiran-2-il- 5 -csoport.

Találmányunk célkitűzése új eljárás kidolgozása a (IV) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű enol-laktonokból kevesebb lépéssel történő előállítására.

10

Találmányunk tárgya eljárás (IV) általános képletű prosztaglandinok vagy prosztaglandin-szerű vegyületek előállítására (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) álta- 15 lános képletű laktolt (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R3 jelentése hidrogénatom, tetrahidropiran-2-il, tri-(l —4 szénatomos alkil)-szilil-, tribenzilszilil- vagy trifenilszilil-csoport azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik tetrahid- 20 ropiran-2-il-csoporttól eltérő jelentésű) erős bázis jelenlétében valamely (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-sóval reagáltatunk, majd a reakcióterméket savas körülmények között izoláljuk.

R1 jelentése előnyösen 4—7 szénatomos alkil-cso- 25 port (különösen n-pentil-csoport), vagy fenoximetilvagy píridíloxi-metil-csoport, mely a fenil- vagy píridil-gyűrűben adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal helyettesítve lehet. R1 fenoximetil-csoport jelentésében előnyösen 3-klór-fenoxi- 30 metil-csoportot vagy 3-trifluor-metil-fenoximetil-cso-