175076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(p-)béta-dietilaminoetoxi-fenil-1,2-difenil-2-klór-etilén és sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 175076 Jffe SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY A bejelentés napja: 1978. IV. 28. (EE—2559) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 93 06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL A közzététel napja: 1979. X. 28. Megjelent: 1981. I. 31. Feltalálók : Pribék Ferenc, oki. vegyész, 60%, dr. Benkó Pál, oki. vegyészmérnök, 20%, dr. Pallos László, oki. vegyészmérnök, 20%, Budapest Szabadalmas: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás l-(p-(P-dietilaminoetoxi)-fenil)-l,2-difenil-2-klór-etilén és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás 1 -(p-ß-dietilaminoetoxi)-f enil)-l ,2-dif enil-2-klór-etilén és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására. A vegyület hatása ismeretes, gonadotróp hormon stimuláló hatással rendelkezik. Az eljárással előállított termékben a cisztransz izomerek aránya a 162.398 Íj. sz. magyar szabadalomban foglaltakkal azonos. A vegyület szintézisére további ismert eljárás (2 914 563 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1 155 436 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 10 (1) 84 (1967) szerint benzilkloridból magnéziummal Grignard vegyületet állítanak elő, amelyet 4-(béta-dietilaminoetoxi)-benzofenonnal reagáltatva l-(p-(béta-dietilaminoetoxi)-fenil)-l,2-difeniletanollá alakítanak. Ez utóbbit sósavgázt tartalmazó alkoholos oldatban, tehát vízmentes körülmények között forralva (2 914 561 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1 155 436 sz. NSZK szabadalmi leírás) dehidratálják, majd a kapott l-(p-(béta-dietilaminoetoxi)-fenil)-l ,2-difenil-etilént halogénezve nyerik a kívánt végterméket. A halogénezést kétféle módon, direkt klórozással és N-klórszukcinimiddel történő klórozással oldják meg, A direkt klórozás a magban klórozódás lehetősége miatt nagyfokú bizonytalanságot, termelésingadozást (41—93%-os termelés; J. Med. Chem 10 (1), 84 (1967), minőségi problémákat eredményez, míg a N-klórszukcinimides klórozást a hosszú reakcióidő (18 óra) és alacsony termelés (26%; 1 155 436 sz. NSZK szabadalmi leírás) teszi kedvezőtlenné. A fentiekből nyilvánvaló, hogy egyik módszer 5 sem alkalmas az l-(p-(béta-dietilaminoetoxi)-íenil)-l,2-difenil-2-klór-etilén és sói nagyüzemi előállítására. Az egyes országok gyógyszerkönyvi előírásai szigorúan megkövetelik, hogy a termék ionos klórtartalma nyomnyi (grammonként né- 10 hány gamma nagyságrendű) lehet csak. Az összklórtartalom alapján és ultraibolya spektroszkópiás módszerrel mért hatóanyagtartalom 99% körüli érték lehet. Ezek a magas minőségi követelmények akkor 15 teljesíthetők, ha az l-(p-(béta-dietilaminoetoxi) -fenil)-l,2-difenil-etilén klórozását minél enyhébb körülmények között — tehát relatíve alacsony hőmérsékleten — az „etilén-vegyülettel” ekvimoláris mennyiségű klórral végezzük. Ez a 20 megoldás egyben azt is jelenti, hogy a reakció minden időpontjában a reaktánsoknak — az „etilén-vegyületnek” és klórgáznak — az optimális ekvimoláris arányban kell lenniük. Üzemi körülmények között a fentiek megvalósítása csak a 25 találmány szerinti módon lehetséges. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az l-p-(béta-dietilaminoetoxi)-fenil)-l,2-difenil-etanol dehidratálása vizes ásványi savban melegítve egyértelműen, mellékreakció nélkül tör- 30 ténhet, majd a kapott l-(p-(béta-dietilaminoetoxi) 175076 1
