175018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

175018

Bejelentés napja: 1976. XII. 13. (ME-2035)

Nemzetközi osztályozás :

C 07 D 211/70

Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1975. XII. 22. (642,863)

ORSZÁGOS Közzététel napja: 1979. X. 27.

TALÁLMÁNYI HIVATAL

Megjelent: 1981.1. 31.

Feltalálók:

Szabadalmas:

Remy David Canoll vegyész, North Wales, Pennsylvania, Gál George vegyész, Watchung, New Jersey,

Pines Seemon Hayden vegyész, Murray Hill, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok

Merck et Co., Inc., Rahway, New Jersey,

Amerikai Egyesült Államok

Eljárás ciproheptadin analógok trifluormetiltio- és trifluormetilszulfonil-származékainak előállítására

1

A találmány tárgya eljárás I általános képletű ciproheptadin származékok, ahol

R1 trifluormetiltio- vagy trifluormetilszulfonil-csoport,

R2 jelentése ciklopropilmetil-, metilén-ciklopropil-metil, ciklobutilmetil- vagy hidroxietil-csoport és R3 hidrogénatom,

vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására és az I képletü hatóanyagokat tartalmazó antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A ciproheptadin kémiai neve a Merck End. 9. kiad. 2771. szerint; 4-(5H-dibenzol[a d]cikloheptén-5-ilidén)-l -metilpiperidin).

Az 5-ös helyzetben piperidinilidén csoportot tartalmazó dibenzocikloheptén vegyületek az eddigi ismeretek szerint nem bizonyultak hatásosnak antipszichotikumként. Újabban azonban azt találták, hogy a 3-ciáno-ciproheptadin és különösen a balraforgató izomerje antipszidiotikus hatású.

A 3 851 059 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 10-pxo- vagy hidroxi- 10,11- dihidro-5H dibenzo[a, dj-cikloheptén-5- ilidén-piperidin származékokra vonatkozik, mely vegyületek étvágygerjesztő hatásúak. A 3 960 877 sz. amerikai egyesült államokbeli leírás a fenti bejelentés folytatása és a vegyületek allergiaellenes és étvágygerjesztő hatásáról tesz említést.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a piperidin nitrogénen hidroxialkilcsoportot vagy cikloaürilalkilcsoportot tartalmazó trifluormetfltiocsoporttal és tri- 175018

2

fluormetilszulfonilcsoporttal szubsztituált ciproheptadin származékok is hatásos antipszidiotikus vegyületek, melyek csak kis mértékben okoznak extrapiramidális mellékhatásokat.

5 Az antipszidiotikus hatást főleg a balraforgató izomerek mutatják, míg a jobbraforgató izomerek bár nem mutatnak antipszidiotikus hatást, antikolinergiás szereknek bizonyulnak. Ezenkívül mindegyik izomer használható a másik előállítási forrásaként racemizálás 10 útján.

így a találmány kiterjed egyrészt új antipszichotikus hatású vegyületek előállítására, mely vegyületek kis mértékben idéznek csak elő extrapiramidális mellékhatásokat, ilyen mellékhatások a legtöbb nyugtató- 15 szeméi fellépnek, másrészt új antikolinergiás hatású anyagok előállítására. Az új vegyületeket új eljárással állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás során új intermediereket is felhasználunk.

Az I általános képletű vegyületek előnyös képvise- 20 lói azon vegyületek, ahol R3 hidrogénatom és még előnyösebbek azon vegyületek, melyeknél R3 hidrogénatom, és R1 trifluormetiltiocsoport. Ennél is előnyösebb, ha R3 hidrogénatom, R1 trifluormetiltiocsoport a 3-as helyzetben és R2 ciklopropil-metilcso- 25 port.

A találmány szerint előállított új vegyületek (—) azaz balra forgató és (+) azaz jobbraforgató enantiomerjeik és a kettő elegye formájában léteznek. A 30 találmány kiterjed a balra és jobbraforgató enantio-