173853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daunomicin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173853 jêÊsl Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1975. XII. 22. (FA -984) C 07 H 15/24, 15/26 ip p Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1974. XII. 24. (55796/74) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979.1. 27. Megjelent: 1979. XII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Arcamone Federico vegyész, Nerviano, Bernardi Luigi Societa’ Farmaceutici Italia S.p.A., vegyész, Patelli Bianca vegyész, Di Marco Aurelio vegyész, Milánó, Olaszország Milánó, Olaszország Eljárás daunomicin-származékok előállítására 1 Találmányunk tárgya eljárás új daunomicin-származékok előállítására. A találmány szerint előállítható vegyületek I általános képletű 14-amino-származékok és savad- 5 díciós sóik, ahol R és R’ azonos vagy különböző csoportok és jelentésük hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi(-rövidszénláncű)alkil-, halogén(-rövidszénláncú)alkil-, amino(-rövidszénláncú)alkil-, vagy (rövidszéniáncú, mono-, vagy di-alkil-amino)- 10 -(rövidszénláncú)alkilcsoport, feltéve, hogy R és R’ nem egyidejűleg jelentenek hidrogénatomot, vagy R és R’ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, telített heterociklusos gyűrűt képeznek. Ez a heterociklusos gyűrű kívánt esetben 15 további heteroatomot is tartalmazhat. -NRR’ képletű heterociklusos csoportként megemlíthetők például a piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, (rövidszénláncú)alkil-piperazino-, hidroxialkil-piperazino- és halogén-alkil-piperazino-csopor- 20 tok. Rövidszénláncú alkilcsoporton egyenes vagy elágazó 1 —4 szénatomos alkilcsoportot értünk. 25 A találmány szerint az I általános képletű daunomicin vegyületek és savaddíciós sóik úgy állíthatók elő, hogy II általános képletű 14-bróm-daunomicint vagy savaddíciós sóját a megfelelő primér vagy szekundér NHRR’ képletű aminnal 30 2 reagáltatjuk szerves oldószerben, például acetonban vagy terc-butanolban 20-60 °C-on és kívánt esetben a terméket megsavanyítjuk, ily módon savaddíciós sót állítunk elő. A II általános képletű kiindulási anyagot az 1 217 133 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás alapján állítottuk elő. Az új daunomicin-származékok a daganatos betegségek terápiájában alkalmazhatók, mivel megtartják a daunomicin tumorellenes hatását, de alacsonyabb toxicitást mutatnak. Biológiai aktivitás In vitro vizsgálatok Egér embrió fibroblastokból (EEF) 35 mm-es Falcon műanyag edényekben lemeztenyészetet készítünk, 24 óra múlva DEAE-dextrán (25 pg/ml) jelenlétében Moloney Sarcoma Vírussal (MSV) megfertőzzük és 3 napig a vegyületek különböző koncentrációjú oldatával kezeljük. Az átalakult sejtek gócszámát a fertőzés után 5 nappal mikroszkopikusan kiértékeljük. A nem megfertőzött EEF-t hasonló kezelésnek vetjük alá és a kísérlet végén a sejteket vörösvérsejtszámlálóban megszámláljuk. Valamennyi kísérletben 5%-os széndioxidos inkubátorban, 37 °C-on inkubáljuk a sejteket. A gyógyszereket desztillált vízben vagy 5%-os etilalkoholban feloldjuk, majd a táptalajban felhígítjuk. Az 173853
