173733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-2-(metil-amino)- ciklohexanok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 173733 jÉÉk Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1976. XI. 17. (GO-1355) Közzététel napja: 1978. XII. 28. C 07 C 97/07 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. XI. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Fehér Gábor vegyészmérnök, dr. Toldy Lajos vegyész, Budapest Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 2-fenil-2-(metil-amino)-ciklohexanonok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű — ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom. rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláneú alkoxiesoport — 2-fenil-2-(metil-amino)-ciklohexanonok. valamint ezek savaddíciós sóinak 5 előállítására. Ismeretes, hogy az I általános képletű vegyületek közül a 2-(2-klór-fenil)-2-(metil-amino)-ciklohexanon-hidroklorid (KETALARR, KETAMIN) kiváló intravénás altató [például: Deutsche Zahnarzt- 10 liehe Zeitschrift, 21 (10), 1241 (1966) vagy Jap. J. Anesthesiol., 15, 1323 (1966)]. Az I általános képletű vegyületcsoport szintézisét a 3 254 124 és a 3 394 182 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismer- 15 tetik. Ezen leírások szerint úgy járnak el, hogy például 2-klór-benzonitrilt ciklopentil-bromidból készült Grignard-vegyülettel cikIopentil-(2-klór-fenil)-ketonná alakítanak, majd e ketont elemi brómmal 20 halogénezve ( 1 -bróm-ciklopentil)-(2-klór-feniI)-ketonhoz, egy igen bomlékony anyaghoz jutnak. A brómozott ketont cseppfolyós metil-aminban oldják, majd a metil-amin elpárologtatása után további közbenső termékként N-[(l-hidroxi-ciklopentil)- 25 -(2-klór-fenil)-metilén]-mctil-amint kapnak. E fontos kulcsreakció kísérleti körülményeiről a két Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás nem közöl részleteket, pedig azok megválasztása döntően befolyásolja a reakció végbemenetelét. 30 Erre utal. C.L. Stevens és munkatársai közleménye [J. Org. Chem., 31, 2593 (1966)], amely szerint analóg reakcióban az N-[fenil-(l-hidroxi-ciklopentil)-metilén]-metil-amin előállításakor úgy járnak el, hogy a -78 °C-ra hűtött (1 -bróm-ciklopentil)-fenil-ketonhoz -50 °C-ra hűtött metil-amint adnak, majd 40 órán át -20 °C-on tartják az elegyet. Végül a már említett N-{(1 -hidroxi-ciklopentil)-(2-klór-fenil)-metilén]-metil-amin több órán át 200 °C-on végzett hevítéskor alakul át a kívánt 2-(2-klór-fenil)-2-(metil-amino)-ciklohexanonná. A szűkszavú, hiányos leírás eleve megnehezíti a megvalósítást. Az eljárás hátránya a költséges kiindulási anyagokon kívül a brómozott köztitermék bomlékonysága, továbbá az igen alacsony (-78 °C) és az igen magas (+200 °C) hőmérsékleten lezajló reakciók, és az ipari méretű kivitelezés technikai nehézségei. Mindezeken túl az eljárás nem ítélhető meg azért sem, mert a szabadalmi leírásokban termelési adatokat nem közölnek. A találmány célja, olyan eljárás kidolgozása, amely a fenti nehézségek kiküszöbölésével, ipari méretekben is biztonsággal végrehajtható. A találmány alapja az a felismerés, hogy elektrofil szubsztitúciós reakcióval a metil-amino-csoport közvetlenül bevihető a II általános képletű — ahol R hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport - 2-fenil-ciklohexanonok kettes szénatomjára. 1 Tini
