173716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-difluormetil- 6,7-metiléndioxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és észtereinek előállítására
MAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173716 jáÉSk Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1977. II. 23. (DU-262) C 07 D 491/04 Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1976. II. 23. (660 852) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. I. 27. Megjelent: 1979. IX. 29. Feltaláló: Szabadalmas: Lee Kyu Tai tudományos munkatárs, Wilmington, E.I. Du Pont de Nemours and Co., Delaware, Amerikai Egyesült Államok Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 1 -difluormetil-6,7-metiléndioxi-l ,4>dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és észtereinek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új kinolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R hidrogénatomot vagy valamely (IX) 5 általános képletű csoportot jelent, és ez utóbbiban Rí és R2 azonos vagy eltérő 1—3 szénatomos alkil-csoportot képvisel, míg n értéke 2 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik emlősök bakteriális 10 fertőzéseinek kezelésére használhatók fel. A 3 287 458 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás antibakteriális hatással rendelkező, az 1-es helyzetben különféle szubsztituenseket (többek között rövidszénláncú alkil-csoportot) 15 hordozó 6,7-metiléndioxi-l ,4-dihidro -4-o xo -kinolinkarbonsavakat ismertet. E vegyületek kiemelkedően előnyös képviselője az 1-es helyzetben etil-csoportot hordozó származék, amely a szakirodalomban oxolinsav néven ismert. Az oxolinsav kiemelkedően 20 jó antibakteriális hatása mellett azonban számos nem-kívánt mellékhatást is fejt ki (Delaware Medical Journal, 1970. november, 327. oldal), és toxikus jellege miatt a kiválasztó szervrendszer fertőzéseinek kezelésére nem javallt [Journal of 25 Antimicrobial Therapy 1, 311-315 (1975)]. Egy további kereskedelemben kapható, a kiválasztó szervrendszer fertőzéseinek kezelésére alkalmazott kinolin-származék a nalidixsav. E vegyülhet kezdetben igen előnyös antibakteriális ható- 30 2 anyagnak tartották, a későbbi kutatások során azonban kimutatták, hogy a fertőző baktériumokban igen gyorsan ellenállóképesség fejlődik ki a nalidixsawal szemben, ami e vegyidet alkalmazását jelentősen gátolja [New England Journal of Medicine, 275, 1081—1088 (1966)]. Nalidixsav-kezelés hatására továbbá számos nem-kívánt mellékhatás is felléphet (Delaware Medical Journal, 1970. november, 327. oldal). Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új kinolin-származékok igen erős antibakteriális aktivitással rendelkeznek, ugyanakkor azonban mentesek az ismert kinolin-származékok kedvezőtlen mellékhatásaitól. Miként a 3. és 4. táblázatban felsorolt farmakológiai adatok igazolják, az oxolinsawal kezelt állatokon ataxia, étvágytalanság, izgatottság és fokozott ingerlékenység, a nalidixsawal kezelt állatokon pedig kismértékű ataxia és étvágytalanság lép fel, ezzel szemben a találmány szerint előállított új vegyületek esetén ilyen kedvezőtlen mellékhatások nem észlelhetők. Az (I) általános képletű új vegyületek kiemelkedően előnyös képviselője az l-difluormetiI-6,7- -metiléndioxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. Az 1 -difluormetil-6,7-metiléndioxi-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav- 0-(N ,N-dietilamino)-etüészter ugyancsak kedvező sajátságokkal rendelkezik. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyidet, azaz az 1 -difluormetil-173716
