173711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandin-szintézis intermedierjeként alkalmazható biciklusos laktonszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 173711 Bejelentés napja: 1976. II. 20. (Cl-1644) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 307/93 Közzététel napja: 1979.1. 27. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. IX. 29. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Tömösközi István vegyész 30%, dr. Kovács Gábor vegyészmérnök 14%, CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Budapest, Székely István vegyész 11%, Szentendre, dr. Simonidesz Vilmos Termékek Gyára Rt., vegyészmérnök 9%, Lovász Pálné vegyészmérnök 7%, Keresztes Jánosné Budapest vegyészmérnök 7%, Remportné dr. Rádóczi Júlia okleveles vegyész 6%, dr. Stadtler István biológus 6%, Viskyné dr. Gombos Zsuzsa vegyészmérnök 5%, dr. Szántay Csaba vegyészmérnök 5%, Budapest Eljárás a prosztaglandin-szintézis intermedieijeként alkalmazható biciklusos lakton-származékok előállítására 1 A természetes prosztaglandinok az endogén szövethormonoknak egy biológiailag nagyhatású csoportját alkotják. E vegyületek izolálása és szerkezetük felderítése óta, különösen a hatvanas évek végétől hatalmas méretű kémiai kutatás indult 5 meg részben e vegyületek előállítására szolgáló szintézis-módszerek kidolgozására, részben rokon szerkezetű anyagok, az úgynevezett prosztanoidok [J. A. C. S., 93, 4326. (1971)] előállítására farmakológiái hatásuk megvizsgálása céljából. A proszta- 10 glandinok nomenklatúrájával, biológiai hatásával és szintézis-módszereivel számos monográfia és egyéb publikáció [például Arzneimittel Forsch. 25, 135. (1975)] foglalkozik. előállítására kidolgozott szintézis-módszerek közül 15 sztereokémiái megoldottságát, elterjedtségét és jelentőségét tekintve kiemelkedik az a szintézis [J.A.C.S., 91, 5675. (1969, ibid. 92, 397. (1970), ibid. 93, 1490. (1971)], melyet úgy terveztek, hogy figyelembe vették az ipari megvalósíthatóság 20 feltételeit is. E szintézis cflvegyülete a PGF2a, melyből könnyen előállítható a többi gyógyszeripari érdeklődésre számottartó természetes prosztaglandin, például a FGEi, PGE2, PGFi<* vagy PGFiß is. 25 Ebben a szintézisben a kettőskötések sztereoszelektív kialakítására a Wittig-reakciót használják, kitűnően hasznosítva a prosztaglandinok szerkezetéből adódó lehetőséget, hogy az allil-alkohol egységet tartalmazó oldallánc esetén a szükséges 30 2 foszfonát - mint stabilizált ilid - transz-kettőskötést alakít ki, míg a másik láncban a 4-karboxibutil-trifenilfoszfónium-bromidból generált foszforán — reaktív ifid lévén - cisz-olefinhez vezet. A szintézis kulcsintermedierje a III képletű úgynevezett „Corey-aldehid”, amely négy aszimmetriás szénatomot tartalmaz a PGF2Crnak megfelelő relatív és abszolút konfigurációval. A III képletű aldehid előállítása ebben a szintézisben a IV képletű alkohol oxidációjával történik (1. reakcióvázlat). A IV képletű alkohol sztereokémiailag kontrollált kialakítását a szintézisben a 2. reakcióvázlat mutatja. E szintézis számos módosítása található meg a különböző közleményekben és szabadalmi leírásokban [például J.C.S. Chem. Comm., 151. (1974), ibid. 642. (1974), ibid. 39. (1975). JA.CS., 96, 5261. (1974)1. Ezen módosítások közül egy sem érinti azonban e szintézis-típus alapelvét, mégpedig azt, hogy szigorú sztereokémiái kontroll alatt lejátszódó Diels-Alder-reakcióban nyert biciklo[2,2 ,l]heptén-on-származék regiospecifikus Baeyer-Vüliger-oxidációja, a kapott ő-lakton hidrolízise és a nyert hidroxisav rezolválás utáni jódlaktonizációs reakciója az a reakció-szekvencia, melyben a IV képletű hexahidro-2(H)-ciklopentano[b]furán-szár-173711
