173709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin intermedierek előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS szolgálati találmány 173709 Bejelentés napja: 1975. VIII. 08. (Cl—1598) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 307/93 Közzététel napja: 1979.1. 27. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. IX. 29. Feltalálók: Szabadalmas: di. Kovács Gábor vegyészmérnök 35%, dr. Rádóczi Júlia vegyész 35%, CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti dr. Simonidesz Vilmos vegyészmérnök 15%, Budapest, Székely István Termékek Gyára Rt., vegyész 15%, Sopron Budapest Eljárás prosztaglandin 1 A gyógyszeriparban egyre nagyobb szerepet játszó prosztaglandinok számos leírt totálszintézise közül ipari szempontból tudományos kidolgozottságát, gazdaságosságát tekintve kiemelkedik E.J.Corey szintézise [E.J. Corey és munkatársai: JACS., 93, 1491. (1971), és az ottani referenciák]. Ennek a szintézisnek kulcsintermedierjei a II általános képletű jódlaktonok. A szintézis következő lépésében a jód eltávolításáról kell gondoskodni. Az eredeti szintézisben ezt a műveletet a II általános képletű jódlaktonok benzolban történő tributilónhidrides redukciójával végzik el. Az I általános képletű laktonokat kitűnő, 98%-os kitermeléssel kapják laboratóriumi körülmények között. A dejódozás kémiai problémája, hogy a molekula más, redukcióra érzékeny funkciós csoportot is tartalmaz, így például benzil-, lakton- és észter-csoportokat, amelyeknek a reakció során érintetlenül kell maradniok. A tributilónhidrides redukció hatásossága mellett számos hátránnyal is rendelkezik, amelyek különösen az eljárás ipari alkalmazása során végrehajtott méretnövelésekor válnak jelentőssé. így problematikus a reagens elkészítése. Éteres oldatban tributilónkloridot kell reagáltatni lítium-alumínium-hidriddel, majd a keletkezett ónhidridet frakciónak desztillációval kell tisztítani. Ezek a műveletek rendkívül tűzveszélyesek és a felhasznált anyagok drágák. [G.J. Van der Kerk és munkatársai: J. Appl. Chem., 7, 366. (1937)]. intermedierek előállítására 2 További problémát jelent az ón-vegyületek ismert egészségkárosító hatása, amely fokozott egészségvédelmi és biztonsági rendszabályok bevezetését teszi szükségessé. 5 A fentiekből következik, hogy a prosztaglandin szintézis ipari alkalmazhatóságának alapkövetelménye, hogy az eljárásból a nehezen kezelhető, mérgező reagensek kiküszöbölődjenek. Célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amely mentes a 10 technika állásából ismert eljárás fentiekben említett hátrányaitól, és amely lehetővé teszi a II általános képletű jódlaktonok I általános képletű dejódozott laktonná történő átalakítását ipari körülmények között, könnyen kezelhető reagensekkel kezelve 15 azokat. A találmány szerinti eljárással a technika állásából ismert megoldással csaknem azonos kitermelést lehet elérni. Meglepő módon azt találtuk, hogy a II általános 20 képletű jódlaktonok - ahol R jelentése hidrogénatom, egy 1—4 szénatomos alkanoil- vagy egy adott esetben célszerűen fenil-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport - poláros, aprotikus oldószerekben alkálifém-bórhidridekkel kezelve I általá- 25 nos képletű laktonokká alakíthatók a molekula többi részének károsítása nélkül. A találmány szerinti eljárásban poláros, aprotikus oldószerként előnyösen alkalmazható a dimetilszulfoxid, a dimetilformamid vagy a hexa- 30 metil-foszforsavtriamid. 173709
