173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173700 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1975. IV. 18. (BE-1267) C 07 D 498/04 Nagy-Britannia-i elsőbbségei: 1974. IV. 20. (17410/74), 1974. VI. 21. (27715/74), 1974. XII. 11. (53525/74) Közzététel napja: 1979.1. 27. Megjelent: 1979. IX. 29. Feltalálok: Szabadalmas: Cole Martin biokémikus, Dorking,■Surrey, Howarth Trefor Thomas Beecham Group Limited, Brentford, vegyész, Rudwick, Sussex, Reading Christopher biokémikus, Middlesex, Southwater, Sussex, Nagy-Britannia Nagy-Britannia Eljárás klavulánsavészterek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új baktérium-elleni hatású vegyületek, közelebbről klavulánsavészterek előállítására. Ismeretes az 1 315 177 számú nagybritanniai szabadalmi leírásból, hogy a Streptomyces clavuli- 5 gerus NRRL 3585 törzs tenyésztése útján c e f-3 -em-4-karbonsav-szár mazékok, közelebbr ől 7-metoxi-7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloximetil- cef-3-em-4-karbonsav és 7-(5-amino-5- -karboxi-valeramido)-3-karbamoiloximetil- cef-3-em- io 4-karbonsav, valamint sóik állíthatók elő. A P 25 17 316.4 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban igen részletesen ismertettük, hogy ha hagyományos összetételű táptalajon mintegy 15 25—30 °Con durván semleges körülmények között a Streptomyces clavuligerus specieshez tartozó valamelyik törzset aerób tenyésztjük, akkor egy, a /Haktamáz enzim hatását inhibitáló anyag képződik, amely baktérium-elleni aktivitást is mutat. Ezt 20 az anyagot klavulánsavnak neveztük el. A klavulánsavra jellemző, hogy a) karbonsav, b) nátriumsót képez, amelynek infravörös 25 spektruma az 1. ábrán látható (a spektrum vízszintes tengelyének egysége a hullámszám, a függőleges tengelyen a transzmittancia van megadva, a felvétel kálium-bromid pasztillában készült, melyben a só koncentrációja 0,4 súly%), 30 2 c) képes a Staphylococcus aureus specieshez tartozó törzsek növekedését gátolni, d) képes szinergizálni számos cefem-karbonsav és penám-karbonsav baktérium-elleni hatását /5-laktamázt termelő törzsekkel szemben, és e) metilésztert képez, amelynek tömegspektrometriásan meghatározott mólsúlya 213,0635, ami a CsHnNO; összegképletnek felel meg. Megállapítottuk, hogy a klavulánsav a Ila képletnek, illetve még pontosabban - minthogy 2- és 5-helyzetű szénatomjának sztereokémiája megegyezik a természetes penám-karbonsavakéval és cefem-karbonsavakéval — a II képletnek felel meg, illetve szabatos kémiai megnevezése 3-(/3-hidroxi-etüidén)-7-oxo-4-oxa-l -aza-biciklo [3.2.0.]heptán-2- -karbonsav. Azt találtuk, hogy az la általános képletű klavulánsavészterek, illetve a sztereokémiái jelleget figyelembe véve pontosabban az I általános képletű klavulánsavészterek - ahol A jelentése -OR vagy -SR általános képletű csoport, illetve R 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 4—8 szénatömos cikloalkil, fenil-, adott esetben metoxicsoporttal helyettesített ftalidilvagy olyan 1-12 szénatomos alkilcso portot 173700
