173647. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok epimerizálására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 173647 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/14 ORSZÁGOS Bejelentés napja: 1976. XII.8. (Rí—603) Elsőbbsége: Közzététel napja: 1978. XII.28. Ï * l'ówk'r TALÁLMÁNYI-ï; / .71 a j ii o n a ^ HIVATAL Megjelent: 1980.1.15. Feltalálói k) : dr. Szántay Csaba, oki. vegyészmérnök, 18%, dr. Szabó Lajos, oki. vegyész, 17%, dr. Kalaus György, oki. vegyészmérnök, 15%, dr. Kreidl János, oki. vegyészmérnök, 15%, Farkas Jenőné, old. vegyészmérnök, 10%, dr. Turcsányi Péter, oki. vegyészmérnök, 10%, dr. Nemes András, oki. vegyész, 10%, Bölcskei Hedvid, old. vegyészmérnök, 5%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás oktahidro-indolo[2,3-a]kinoliz in-származékok epimerizálására 1 A találmány tárgya új eljárás (I) vagy (II) általános képletű oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok — mely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, és R2 jelentése 1—8 szénatomos alkil-csoport — előállítására olymódon, hogy valamely (I) vagy (III általános képletű vegyületet -mely képletben R és R2 jelentése a fent megadottakkal egyező — valamilyen iners szerves oldószerben egy szervetlen savval vagy szerves karbonsavval kezelünk, a kapott epimerelegyből az (I) és (II) általános epimereket — mely képletekben R1 és R2 jelentése a fent megadottakkal egyező — önmagában ismert módon szétválaszjuk és kívánt esetben a fenti eljárást egyszer vagy többször megismételjük. Ismeretes, hogy számos indolo-kinolizin-származék fontos közbenső termék különféle értékes gyógyszerhatóanyag előállítási eljárásban, illetve közülük akad jó néhány önmagában is igen értékes gyógyhatással rendelkező vegyület. Az önmagukban is gyógyhatással rendelkező indolo-kinolizin-származékok közül különösen jelentősek az 1-alkil-1-(2’- alkiloxikarbonil - etil) - -l,2,3,4,5,6,7,12-oktahidro-12bH-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok (lásd 171 660 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás), mely vegyületek értágító hatással rendelkeznek. A farmakológiai vizsgálatok során azt vették észre, hogy a cisz és transz módosulatok minden esetben eltérő hatást mutattak, például míg a végtagi véráramlásra általában a transz módosulatok hatottak erősebben, addig az agyi véráramlás fokozódást kiváltó hatás tekintetében a 2 cisz módosulatok voltak a kedvezőbbek. A fentiek alapján megállapítható tehát, hogy az előzőkben említett indolo-kinolizin-észterek biológiai hatásában különbségek mutatkoznak a térszerkezet 5 függvényében. Ezenkívül ismeretes, hogy a vinkamin nevű gyógyszerként alkalmazott alkaloid szintézise során [Kuehne: JACS 86, 2946 (1964)] közbenső termékként az 1 - etil -1- (2’ - metoxikarbonil - etil) - 10 -l,2,3,4,5,6,7,12-oktahidro-12bH-indolo [2,3-a] kinolizin cisz és transz izomerje is képződik, melyek közül kizárólag a 12b-helyzetű hidrogénatomot és az 1-helyzetű etil-csoportot cisz állásban tartalmazó termék alkalmas a vinkamin kialakítására, a vegyület 15 epimeije, a transz származék felhasználatlan marad. Az előzőekben leírtakból az következik, hogy általában az oktahidro-indolo-kinolizin-észterek körében bizonyos típusú reakciókra csak az egyik epimer használható fel, a másik pedig kárbavész, 20 illetve bizonyos gyógyhatással rendelkező fenti típusú vegyületek esetén a hatás függ a térszerkezettől és így bizonyos hatás kiváltásához csak az egyik epimer alkalmazható. Felmerül tehát annak a szükségszerűsége, hogy az 25 egyik, bizonyos célra nem alkalmas epimert a másik, az illető célra alkalmas, jól felhasználható epimerré alakítsuk. Pentaciklusos vegyületek epimerizálását általában úgy hajtották eddig végre, hogy az egyik epimert 30 először oxidálták, az oxidált terméket önmagában ismert módon katalitikusán vagy kémiai redukció 173647
