173592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-oxi-metil-háromszög, inedx2/es-cefem-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 173592 népköztársaság LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: országos Bejelentés napja: 1977.1. 18. (EI-723) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1976.1. 19. (650,583, 650,585) Közzététel napja: 1978. XII. 28. C 07 D 501/60 TALÁLMÁNYI Megjelent: 1979. VIII. 31. HIVÁTAL Feltalálók: Koppel Gary Allen vegyész, Chou Ta-Sen vegyész, Indianapolis. Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-acil-oxi-metil-A2 -cefem-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás 3-acil-oxi-metil-A2 - -cefem-vegylilétek előállítására, mely szerint 3-exometilén-cefam-szulfoxid-esztert i—4 szénatomszámú acil-klorid vagy karbonsav és megfelelő 1—4 szénatomszámú savanhidrid keverékével reagál- 5 tatunk mintegy 70—Í30°C közötti hőmérsékleten. A kapott vegyületek közbenső termékként használhatók antibiotikus hatású cefalosporinok előállításához. A cefem-mag C3 atomján acil-oxi-metil-csoportot 10 viselő cefalosporin-antibiotikumok jól ismertek a cefalosporin-irodalomból (lásd például a 3 270 009, 3 278 531, 3 532 694, 3 705 897 , 3 728 342, 3 795 672 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat). Az ilyen cefalosporinok 15 előállításának új módszereit állandóan kutatják. E találmány 3-acil-oxi-metil-A2-cefem-vegyületek előállítási módszerére irányul, amely vegyületek ismert eljárásokkal könnyen átalakíthatok a fent említett 3-acil-oxi-metil-cefalosporin antibioti- 20 kumokká. Újabban leírtak 3-exometilén-cefam-észtereket [például Chauvette és munkatársai, J. Org. Chem. 38, 2994 (1973), és a 3 792 995 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). E vegyü- 25 letek I általános képletűek. A megfelelő II általános képletű szulfoxidok a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai és ismert módszerekkel könnyen előállíthat ók a megfelelő 3-exometilén-cefam-észterekből. Például 3-exometilén-cefamsavat 30 vagy -észtert peisawal, mint m-klór-perbenzoesavval, perbenzoesawal, perecetsavval és hasonlókkal rcagáltatva a megfelelő rzulfoxid állítható elő. A kiindulóanyag 3 exo-kcttőskótése inaktív a szulfoxid-képzés említett körülményei között és ezért a szulfoxid a szuifid szelektív oxidációjával állítható elő. A szulfoxid-észter kiindulóanyagok előnyösen S. Kukolja módszerével is előállíthatok (2 556 071«. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Eszerint penicillánsav-észter-szulfoxidot N-klór halogénezőszerrel reagáltatva vízmentes, közömbös, szerves oldószerben mintegy 70-100 °C hőmérsékleten azetidinon-szulfínil-kloridot kapunk. A szulfinil-kloridot azután Friedel-Crafts típusú katalizátorral, mint Lewis-sawal reagáltatva vízmentes, közömbös, szerves oldószerben ciklizáció következik be, és 3-exometilén-cefam-szulfoxid-észter képződik. Mint említettük, a 3-exometilén-cefam-szulfoxid■észterek a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagául szolgálnak, és most azt találtuk, hogy ezek a szulfoxid-észterek a megfelelő 3-acil-oxi-inetil-A2-cefam-vegyületekké alakíthatók, mely utóbbi vegyületcsoport közbenső termaként használható a fentebb említett 3-acil-oxi-metil-cefalosporinok (3-acil-oxi-metil-A3 -cefem-vegyületek) előállításához. A találmány szerint új eljárásról gondoskodunk I általános képletű vegyületek előállítására, ahol 173592
