173590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-8-tiometil- ergolin- származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173590 ^Éj| Bejelentés napja: 1975. VI. 03. (EI-623) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 457/02 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. VI. 06.(477,136) Közzététel napja: 1978. XII. 28. Megjelent: 1979. VIII. 31. HIVATAL Feltalálók: Kornfeld Edmund Carl vegyész, Bach Nicholas James vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás D-6-metil-8-tiometil-ergolin-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű új D-6-metil-8-tiometil-ergolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) képletű ergolin gyűrű rendszeren alapuló vegyületek — így például a lizergsav és az 5 izoligersav, amelyek 8-karboxi-6-metil-A9 -ergolinok (9,10-didehidro-ergolinok) - meglepően sokféle gyógyászati hatással rendelkeznek. A lizergsav-amidok közül sok értékes és egyedülálló farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik, beleértve a méh össze- 10 húzódására ható, a természetben előforduló alkaloidákat, mint amilyen az ergokomin, ergokriptin, ergonovin, ergokrisztin, ergozin, ergotamin stb., és a mái összehúzódására ható szintetikus szereket, mint amilyen a metergin, valamint a szintetikus 15 hallucinogéneket, mint amilyen a lizergsav-dietilamid. A 6-metil-8-karboxi-ergolin amidjainak, melyeket általában dihidroergot alkaloidokként ismernek, a méh összehúzódására gyakorolt hatása és a toxicitása is kisebb, mint maguknak az ergot 20 alkaloidoknak. Az ergotamint, mely egy A*-ergolin, migrén kezelésére használják, az utóbbi időben mind az ergokornin, mind a 2-bróm-alfa-ergokriptin prolaktin-inhibitorként és a patkányokban dimetil-benzantracénnel indukált tumorok inhibitoraként 25 tűnt ki Nagasawa és Meites: Proc. Sec. Exp’ ti. Bioi. Med. 135, 469 (1970) és Hanson és munkatársai szerint: Europ. J. Cancer, 353 (1970). (Lásd a 3 752 888 és 3 752 814 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat is.) A 30 D-ó-metil-8-cianometil-ergolint először Semonsky és munkatársai: Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968) állították elő és a használatát a patkányok terhességének megakadályozására ugyanaz a csoport publikálta: Nature, 221, 666 (1969)-ben (lásd a 3 732 231 számú USA-beli szabadalmi leírást is). Azt gondolták, hogy a vegyület a hipofízis (agyfüggeléki) leuterotrop hormon és a hipofízis gonadotropinok szekréciójába (kiválasztásába) avatkozik be. Azt is feltételezték, hogy a vegyület gátolja a prolaktin szekrécióját [lásd Seda és munkatársai, Repród. Fért., 24, 263 (1971) és Mantle és Finn, id. 441], Semonsky és munkatársai: Coll. Czech. Chem. Comm., 36, 220 (1971) leírták a D-6-metil-8-ergolinil-acetamid előállítását, mely vegyületről azt állították, hogy patkányokban a megtermékenyítést és a tejelválasztást megakadályozó hatásokkal rendelkezik. Ezen vegyületek daganatos megbetegedésekben fellépő hatása ismeretlen. A tiometü-szubsztituenst hordozó ergolinokat vagy ezek származékát ezideig még nem állították elő. A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű D-6-metil-8-tiometil-ergolin-származékok - mely képletben R jelentése hidrogénatom, dano-csoport, alkil-karbonil-csoport, fenil-csoport vagy alkil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom,
